Este estudio pretende examinar la eficacia de la ranolazina contra placebo en la frecuencia semanal de la angina y el uso de nitroglicerina sublingual en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, enfermedad arterial coronaria (EAC) y angina crónica estable sintomáticos a pesar de tratamiento con dos antianginosos.
Los pacientes diabéticos tienen EAC más extensa que aquellos no diabéticos y un número mayor de episodios anginosos. La ranolazina no solo es eficaz en el tratamiento de la angina sino también puede mejorar el control glucémico, añadiendo así algunos beneficios potenciales en este grupo de alto riesgo. Se llevó a cabo un ensayo randomizado para comprobar el beneficio antianginoso de la ranolazina en pacientes diabéticos con angina estable.
TERISA (Type 2 diabetes Evaluation of Ranolazine In Subjects with chronic stable Angina) fue un ensayo clínico internacional, randomizado y doble ciego de ranolazina contra placebo en pacientes con diabetes, EAC y angina estable tratados con 1 o 2 antianginosos. Tras un periodo de comienzo simple ciego de 4 semanas con placebo, los pacientes fueron randomizados a 8 semanas, doble ciego, con ranolazina (dosis objetivo de 1.000 mg dos veces al día) o placebo. Se registraron los episodios anginosos y el uso de nitroglicerina con entradas diarias en un diario electrónico. El objetivo primario fue el número medio semanal de episodios anginosos sobre las últimas 6 semanas del estudio.
Un total de 949 pacientes se randomizaron en 104 centros de 14 países. La edad media fue de 64 años, el 61% eran hombres, la duración media de la diabetes fue de 7,5 años y la HbA1c media basal fue 7,3%. La recogida de los datos en el diario electrónico fue del 98% en ambos grupos. La frecuencia semanal de angina fue significativamente menor con ranolazina frente a placebo (3,8 [IC al 95% 3,6-4,1] episodios frente a 4,3 [IC al 95% 4,0-4,5] episodios, p=0,008), al igual que el uso semanal de nitroglicerina sublingual (1,7 [IC al 95% 1,6-1,9] dosis frente a 2,1 [IC al 95% 1,9-2,3] dosis, p=0,003). No se encontraron diferencias en la incidencia de eventos adversos serios entre los dos grupos.
En conclusión, en los pacientes diabéticos con angina crónica a pesar del tratamiento con hasta dos antianginosos, la ranolazina reduce los episodios de angina y el uso de nitroglicerina sublingual y es bien tolerada.
Comentario
Algunos estudios demuestran que los pacientes diabéticos experimentan una carga mayor de angina comparado con los pacientes no diabéticos tras un síndrome coronario agudo. Dada la alta prevalencia de angina en pacientes diabéticos, así como su relación con peor calidad de vida, un mayor riesgo de hospitalizaciones repetidas y un incremento en el coste sanitario, es de gran importancia estudiar nuevas estrategias para el manejo de la agina en este grupo de pacientes.
Análisis post hoc y subanálisis de algunos estudios, como el CARISA (Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina) y el MERLIN-TIMI 36 (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST Elevation Acute Coronary Syndromes_Thrombolysis In Myocardial Infarction 36) mostraron que la ranolazina disminuía la frecuencia de la angina en la misma medida en pacientes con y sin diabetes mellitus tipo 2 y sugirieron una tendencia hacia un beneficio terapéutico mayor de la ranolazina frente a placebo en la reducción de la isquemia recurrente en pacientes diabéticos tipo 2 con respecto a aquellos sin diabetes, respectivamente. Aunque estos análisis observacionales sugirieron un beneficio antianginoso de la ranolazina en pacientes diabéticos tipo 2, esta hipótesis no ha sido probada prospectivamente hasta ahora. El ensayo TERISA es el primer ensayo clínico randomizado que estudia un tratamiento médico antiaginoso específicamente en pacientes con diabetes tipo 2.
El análisis por subgrupos del ensayo TERISA produjo hallazgos intrigantes, particularmente la mayor eficacia de la ranolazina frente a placebo en pacientes con niveles más altos de HbA1c. Los mecanismos involucrados en este hallazgo están por determinar. Independientemente de la fisiología subyacente, estos hallazgos, si se confirman en ensayos clínicos futuros, sugerirían que los pacientes diabéticos con angina y control glucémico subóptimo podrían tener un mayor beneficio de la terapia con ranolazina, tanto en términos de su efecto antianginoso como de control glucémico.
El estudio TERISA tiene varios puntos metodológicamente fuertes argumentados por sus autores como son la inclusión periodo simple ciego con placebo en el diseño del estudio (teniendo en cuenta el marcado efecto placebo en los ensayos clínicos de los agentes antianginosos) y el autorregistro de resultados por parte de los pacientes mediante un nuevo diario electrónico con un cumplimiento excepcional. Sin embargo, los resultados de este estudio deberían interpretarse en el contexto de varias limitaciones como la homogeneidad racial de la muestra (en su mayoría europea) y los análisis de subgrupo como generadores de hipótesis. En el caso específico de los datos de mayor eficacia de ranolazina en pacientes con mayor HbA1c, aunque fueron ajustado por algunos factores claves (incluyendo la región geográfica) puede existir aún factores de confusión. Finalmente, la relativa corta duración del tratamiento en el estudio TERISA limita su habilidad para saber la duración del efecto antianginoso observado de la ranolazina, aunque en otros estudios se ha observado que este efecto se mantiene al menos doce meses.
En conclusión, en este estudio con pacientes diabéticos tipo 2 con EAC establecida y angina estable, la ranolazina fue más efectiva que placebo en la reducción del objetivo primario de la media de episodios anginosos semanales, así como la media de uso de nitroglicerina sublingual. El beneficio terapéutico de la ranolazina frente a placebo fue mayor en los pacientes con HbA1c basal más alta. Además, ranolazina fue segura y bien tolerada en esta población.
Referencia
Evaluation of Ranolazine in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Stable Angina
- Kosiborod M, Arnold SV, Spertus JA, McGuire DK, Li Y, Yue P, Ben-Yehuda O, Katz A, Jones PG, Olmsted A, Belardinelli L, Chaitman BR.
- J Am Coll Cardiol 2013;61:2038-2045.
