Estudio observacional prospectivo multicéntrico, que evalúa la utilidad del uso de antagonistas del SRA (IECAS y ARA2) en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección conservada.
La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (ICFEP) puede ser tan común y tan letal como la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFER). Tres ensayos aleatorios realizados con IECAS y ARA2 no llegaron a encontrar beneficios significativos, pero tras su análisis pueden haber tenido sesgos de selección o han podido tener poca potencia.
Para probar la hipótesis de que el uso de antagonistas del SRA se asocia con una reducción de todas las causas de mortalidad en una población no seleccionada con ICFEP se realizó este estudio prospectivo de 41.791 pacientes únicos registrados en 64 hospitales y 84 consultorios de atención ambulatoria entre 2000 y 2011 en Suecia (Swedish Heart Failure Registry). De estos, 16.216 pacientes presentaron ICFEP (fracción de eyección ≥40%), con una media de edad, 75 años; 46% mujeres) fueron tratados con antagonistas del SRA 12.543. Se realizó un análisis de propensión para el uso de antagonistas del SRA a partir de 43 variables. Se evaluó la asociación entre el uso de antagonistas del SRA y todas las causas de mortalidad en una cohorte emparejada 1:1 según la edad y la puntuación de propensión y en la cohorte con ajuste para la puntuación de propensión como covariable continua. Para evaluar la coherencia, la edad por separado y la propensión de puntuación emparejada los análisis se realizaron de acuerdo a la dosis de antagonista de SRA en pacientes con ICFEP y en 20.111 pacientes con ICFER (fracción de eyección <40%) en el mismo registro. El objetivo principal del studio fue la mortalidad por todas las causas. En cuanto a los resultados en la cohorte ICFEP emparejada, la supervivencia a 1 año fue del 77% (IC del 95%, 75%-78%) en los pacientes tratados frente a 72% (IC del 95%, 70%-73%) de los pacientes no tratados, con un cociente de riesgo ( HR) de 0,91 (IC, 0,85 a 0,98, 95%, p = 0,008). En la cohorte ICFEP, la supervivencia a 1 año fue del 86% (IC del 95%, 86%-87%) en los pacientes tratados frente a 69% (IC del 95%, 68%-71%) de los pacientes no tratados, con una puntuación de propensión HR ajustado de 0,90 (IC del 95% 0,85-0,96, p = 0,001). En el análisis de la dosis ICFEP, el CRI fue de 0,85 (IC del 95% 0,78-0,83) de 50% o mayor de la dosis objetivo versus ningún tratamiento (P <0,001) y de 0,94 (IC del 95% 0,87-1,02) por menos de 50% de la dosis diana versus ningún tratamiento (P = 0,14).
Los autores concluyen que entre los pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección conservada, el uso de antagonistas del SRA se asoció con una menor mortalidad por cualquier causa.
Comentario
Hasta la mitad de los pacientes con insuficiencia cardiaca tiene fracción de eyección normal o casi normal, esta clase de insuficiencia cardiaca denominada con fracción de eyección conservada (ICFEP) o insuficiencia cardiaca diastólica puede tener una mortalidad tan alta como la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFER) o insuficiencia cardiaca sistólica, sin embargo, no existe un tratamiento específico tal y como existe en la ICFER.
Es controvertido si los transtornos fisiopatológicos que acontencen en ambas entidades son distintos o similares, existiendo una considerable superposición de estos, así pues ambas entidades presentan presiones de llenado elevadas y signos y síntomas de insuficiencia cardiaca clásicos. Por ejemplo, la disfunción diastólica y sistólica se ha demostrado que ocurren tanto ICFER y ICFEP, la activación del SRA y otras activaciones neurohormonales se produce tanto en ICFER y ICFEP y la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona también está involucrado en los precursores y los procesos asociados con ICFEP, tales como la hipertensión, la disfunción vascular, y la hipertrofia miocárdica y la fibrosis, que conduce a un aumento de la rigidez, alteración de la relajación, y disfunción diastólica. Los antagonistas del SRA inhiben el remodelado maladaptativo tanto de la ICFER y ICFEP y sus precursores y está claramente demostrado que mejoran la supervivencia en ICFER. Estas observaciones proporcionan una base para el uso de los antagonistas del SRA en ICFEP. Sin embargo, en los 3 ensayos controlados aleatorios principales, los antagonistas del SRA no mejoraron los resultados primarios en ICFEP. No obstante, hubo una tendencia a la mejoría de los objetivos primarios y beneficios significativos en los objetivos secundarios. Los ensayos han sido criticados porque existía un posible sesgo de selección, baja potencia o alta tasas de cruzamiento, por lo tanto, la hipótesis de que los antagonistas del SRA se asocian con una reducción de la mortalidad en una amplia población no seleccionada con ICFEP puede no estar cerrada. Así surgen los registros observacionales multicéntricos que intentan llegar a donde los ensayos clínicos no pueden hacerlo. Si se trata de un amplio registro, con un buen seguimiento y número adecuado de episodios cardiovasculares, se pueden utilizar las modernas técnicas estadísticas de pseudoaleatorización, que permiten precisar a la variable que estamos estudiando sin que existan interferencias de otras, y además dadas las características inherentes a los registros los sesgos de inclusion están minimizados y permiten obtener información de las subpoblaciones menos representadas en los ensayos (ancianos, insuficiencia renal, etc).
En este contexto se realiza este registro mediante el analisis apareado de propensity score (pseudoaleatorización) y los datos obtenidos por los IECAS y ARA2 en los pacientes con ICFEP, son los esperables por su explicación fisiopatológica y por tanto resultan beneficiosos en esta clase de insuficiencia cardiaca. Quizás hasta ahora, la falta de resultados positivos en endpoints duros en los pacientes con ICFEP sea más que por la falta de eficacia real, por la ausencia de herramientas adecuadas para medirlos.
Referencia
- Lars H. Lund, Lina Benson, Ulf Dahlström, Magnus Edner.
- JAMA. 2012; 308(20):2108-2117.
