Estudio que compara la anticoagulación con dabigatrán y warfarina en pacientes portadores de prótesis mecánicas.
El dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina oral que ha demostrado ser una alternativa eficaz a la warfarina en pacientes con fibrilación auricular. En el estudio RE-ALIGN se evaluó el uso de dabigatrán frente a warfarina en pacientes con válvulas cardiacas mecánicas.
En este estudio de fase 2, se estudiaron dos poblaciones de pacientes: los que habían sido sometidos a sustitución aórtica o mitral en los últimos 7 días, y los que habían sido objeto de dicha sustitución por lo menos 3 meses antes. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 para recibir dabigatrán o warfarina. Sobre la base de estudios previos, se determinó que era deseable para prevenir la trombosis de la válvula mantener un nivel en plasma de 50 ng de dabigatrán por mililitro o más alto. La dosis inicial de dabigatrán se basa en la función renal, con una dosis inicial de 150 mg dos veces al día en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml por minuto, 220 mg dos veces al día en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 70 a 109 ml por minuto, y 300 mg dos veces al día en pacientes con un aclaramiento de 110 ml por minuto o más. Se midieron los niveles plasmáticos de dabigatrán a intervalos preestablecidos y se ajustó la dosis para asegurar un nivel de 50 ng por mililitro o más. Los pacientes que tenían un nivel plasmático de dabigatrán que era menos de 50 ng por mililitro en la dosis más alta de dabigatran fueron cambiados a un antagonista de la vitamina K. Además, la función renal fue monitorizada, y si el aclaramiento de creatinina cayó por debajo de 30 ml por minuto o si hubo una disminución de 50% o más del aclaramiento de creatinina sobre el nivel basal, dabigatrán se interrumpió y se administró un anticoagulante. Para los pacientes en el grupo de warfarina, el rango objetivo para el INR fue de 2 a 3 en los que se consideraron de bajo riesgo tromboembólico (pacientes con una válvula aórtica mecánica sin factores de riesgo adicionales) y de 2,5 a 3,5 en los que se consideraron de riesgo intermedio o alto (pacientes con una válvula aórtica mecánica con factores de riesgo adicionales o una válvula mitral mecánica). El INR se monitorizó a intervalos especificados previamente, con la dosis de warfarina ajustada según fue necesario.
RE-ALIGN fue un estudio de 12 semanas. Al final de 12 semanas, los participantes del ensayo podrían optar por dejar el fármaco del estudio y cambiar a un antagonista de la vitamina K o continuar el estudio de extensión (RE-ALIGN-EX). Los participantes en el ensayo de extensión continuaron recibiendo el fármaco del estudio asignado para un intervalo previsto de hasta 84 meses. El objetivo primario de este ensayo de fase 2 fue el nivel plasmático de dabigatrán. Los objetivos adicionales de eficacia y seguridad incluyeron ACV, embolia sistémica, ataque isquémico transitorio, trombosis valvular, hemorragia, tromboembolismo venoso, infarto de miocardio y muerte.
El ensayo se terminó prematuramente después de la inclusión de 252 pacientes debido a un exceso de eventos tromboembólicos y sangrado en los pacientes del grupo de dabigatrán. En el grupo de dabigatrán, accidente cerebrovascular se produjo en 9 pacientes (5%) e infarto de miocardio se produjo en 3 pacientes (2%), no hubo casos de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en el grupo de warfarina. Un paciente del grupo de dabigatrán y 2 pacientes en el grupo de warfarina murieron (<1% frente a 2%). Se detectó trombosis valvular asintomática en 5 pacientes, todos los cuales estaban en el grupo de dabigatrán (3%). La combinación de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia sistémica, infarto de miocardio o muerte ocurrió en 15 pacientes (9%) en el grupo de dabigatrán y 4 pacientes (5%) en el grupo de warfarina (HR 1,94; IC 95%: 0,64 a 5,86, p = 0,24). La mayoría de eventos tromboembólicos en los pacientes del grupo de dabigatrán se produjeron en la población con sustitución valvular en los últimos 7 días. Las hemorragias graves se produjeron en 7 pacientes (4%) en el grupo de dabigatrán y 2 pacientes (2%) en el grupo de warfarina (todas sangrados pericárdicos), y un sangrado de cualquier tipo se produjo en 45 pacientes (27%) y 10 pacientes (12%), respectivamente (HR 2,45; IC 95%, 1,23-4,86, P = 0,01).
Con estos datos, los autores concluyen que el uso de dabigatrán en pacientes con válvulas cardiacas mecánicas se asoció con mayores tasas de complicaciones tromboembólicas y sangrado, en comparación con la warfarina, lo que demuestra ningún beneficio y un exceso de riesgo.
Comentario
Las válvulas mecánicas son más duraderas que las bioprótesis, pero por lo general requieren una terapia anticoagulante de por vida. El uso de antagonistas de la vitamina K proporciona una excelente protección contra las complicaciones tromboembólicas en pacientes con válvulas mecánicas, pero requiere restricción de comidas, alcohol y el control de la coagulación de por vida. Debido a las limitaciones de los antagonistas de la vitamina K, muchos pacientes optan por una bioprótesis a pesar del mayor riesgo de fallo prematuro de la válvula. Los nuevos anticoagulantes orales no tienen estas limitaciones ni precisan una monitorización del nivel de anticoagulación, y en concreto, el dabigatrán que es el que se analiza en este estudio ha demostrado una superioridad frente a warfarina en la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes con fibrilación auricular no valvular (estudio RE-LY). Sin embargo, los resultados del estudio RE-ALYGN muestran que dabigatrán no es tan eficaz como warfarina en pacientes portadores de prótesis mecánicas, produciéndose un exceso de eventos tromboembólicos como de hemorragia. Las causas de este resultado son diversas y se analizan en un editorial acompañante. El hecho de que el 80% de los pacientes recibieron dabigatrán poco después de la cirugía, cuando la trombogenicidad es mayor. La elección de 50 ng / ml como el objetivo mínimo de dabigatrán. Este nivel se correlaciona con la prevención del ictus en pacientes con FA en RE-LY, pero puede no haber sido apropiado en esta indicación. Por último, los niveles plasmáticos inferiores a los previstos de dabigatrán en las primeras cuatro semanas, que pueden apuntar a una absorción deficiente de la droga.
Referencia
Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves
- John W. Eikelboom, Stuart J. Connolly, Martina Brueckmann, Christopher B. Granger, Arie P. Kappetein, Michael J. Mack, Jon Blatchford, Kevin Devenny, Jeffrey Friedman, Kelly Guiver, Ruth Harper, Yasser Khder, Maximilian T. Lobmeyer, Hugo Maas, Jens-Uwe Voigt, Maarten L. Simoons, and Frans Van de Werf, for the RE-ALIGN Investigators.
- NEJM 2013 DOI: 10.1056/NEJMoa1300615
