Ensayo clínico en pacientes con diabetes tipo 2 que compara los efectos del fármaco saxagliptina respecto a placebo en cuanto a un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus isquémico.
Este estudio nace debido a que la seguridad y eficacia cardiovascular de muchos de los actuales agentes antihiperglucémicos, que incluyen a la saxagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), están poco clarificados.
La metodología establecida para evaluar esto consistió en asignar 16.492 pacientes con diabetes tipo 2 que hubiesen tenido una historia o estuviesen en riesgo de eventos cardiovasculares, a recibir saxagliptina o placebo. Durante un segumiendo de una mediana de 2,1 años, se permitía a los médicos ajustar las otras medicaciones, que incluían agentes antihiperglucémicos. El objetivo primario fue un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus isquémico.
Los resultados comunicados fueron los siguientes: el objetivo primario ocurrió en 613 pacientes en el grupo de saxagliptina y en 609 pacientes en el grupo placebo (7,3% y 7,2%, respectivamente, de acuerdo a una estimación por Kaplan-Meier a 2 años; hazard ratio con saxagliptina 1,00; intervalo de confianza [IC] del 95% 0,89-1,12; P = 0,99 para superioridad; P<0,001 para no inferioridad); los resultados fueron similares para el análisis 'bajo tratamiento' (hazard ratio 1,03; IC 95% CI 0,91-1,17). El objetivo secundario mayor formado por un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, hospitalización por angina inestable, revascularización coronaria, o insuficiencia cardiaca ocurrió en 1.059 pacientes del grupo de saxagliptina y en 1.034 pacientes del grupo placebo (12,8% y 12,4%, respectivamente, de acuerdo a una estimación por Kaplan-Meier a 2 años; hazard ratio 1,02; IC95% 0,94-1,11; P = 0,66). Fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca más pacientes del grupo saxagliptina que del grupo placebo (3,5% vs. 2,8%; hazard ratio 1,27; IC 95% 1,07-1,51; P = 0,007). Las tasas de casos adjudicados para pancreatitis aguda y crónica fueron similares en los dos grupos (pancreatitis aguda 0,3% en el grupo saxagliptina y 0,2% en el grupo placebo; pancreatitis crónica <0,1% y 0,1% en los dos grupos, respectivamente).
Ante estos resultados los autores concluyeron que la inhibición de la DDP-4 con saxagliptina ni incrementa ni disminuye la tasa de episodios isquémicos, aunque la tasa de hospitalizaciones por insuficiencia se incrementaba. A pesar de que la saxagliptina mejora el control glucémico, son necesarias otras aproximaciones para reducir el riesgo cardiovascular en los pacientes con diabetes.
Comentario
Es sabido que la diabetes mellitus tipo 2 dobla el riesgo de complicaciones cardiovasculares mayores en pacientes con y sin enfermedad cardiovascular establecida, suponiendo esto que la mayoría de los diabéticos mueren por enfermedades cardiovasculares. Aunque la mejora del control glucémico ha mostrado repetidamente una reducción en las complicaciones microvasculares de la diabetes, la incerteza permanece en relación a si cualquier estrategia de disminución de la glucosa o un agente terapéutico específico es seguro desde el punto de vista cardiovascular o puede disminuir realmente el riesgo cardiovascular. Con la excepción de ensayos con metformina e insulina, la mayoría de los ensayos hasta la fecha que evalúan los efectos sobre el pronóstico cardiovascular de estrategias o fármacos para disminuir la glucosa o bien han sido diseñados con insuficiente potencia, o no han mostrado beneficios cardiovasculares significativos o han aumentado el riesgo de muerte o insuficiencia cardiaca. Por lo que existe una fuerte necesidad clínica para identificar agentes antihiperglucemiantes que al menos sean seguros y que potencialmente puedan reducir las complicaciones cardiovasculares.
Los autores aportan explicaciones al porqué tras 2 años de mediana de seguimiento la saxagliptina no reduce la tasa de eventos isquémicos a pesar de mejorar los índices glucémicos. Primero, que la exposición al fármaco de estudio no es lo suficientemente larga para revertir los efecto proateroscleróticos en pacientes con una duración de la diabetes mayor de 10 años; segundo que la diferencias en niveles de hemoglobina glicada entre los grupos fueron relativamente pequeños porque se añadía de forma libre más tratamiento para la glucemia, ocurriendo esto más frecuentemente en el grupo control. Además los pacientes son tratados con más fármacos para el riesgo cardiovascular que pueden mitigar las potenciales diferencias entre los 2 grupos.
Los autores refieren que la observación de una mayor incidencia de insuficiencia cardiaca en el grupo saxagliptina fue inesperada y que se debe considerar en el contexto de múltiples test estadísticos que puede conducir a un resultado falsamente positivo, creo en mi opinión que si hubiera ocurrido lo contrario no alegarían, en cambio si estoy de acuerdo en cómo se enfoca el hallazgo, planteando la necesidad de confirmarlo con otros estudios.
En un editorial acompañante al artículo, William R. Hiatt, Sanjay Kaul, y Robert J. Smith, afirman que "los nuevos tratamientos que se centran en el control glucémico podrían tener un beneficio cardiovascular, pero todavía no ha sido demostrado; la aproximación óptima para la reducción del riesgo cardiovascular en diabetes debe enfocarse en el manejo de agresivo de los factores de riesgo cardiovascular más que en el control glucémico intensivo".
Mi conclusión final a esta publicación sería que necesitamos más estudios sobre inhibidores de DPP-4 para conocer cuál puede ser su valor adicional en el riesgo cardiovascular y si existe o no un riesgo de insuficiencia cardiaca con estos fármacos. Seguro que aclaraciones al respecto de la aparición de insuficiencia cardiaca irán apareciendo en forma de publicaciones.
Referencia
Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus
- Benjamin M. Scirica, Deepak L. Bhatt, Eugene Braunwald, P. Gabriel Steg, Jaime Davidson, Boaz Hirshberg, Peter Ohman, Robert Frederich, Stephen D. Wiviott,., Elaine B. Hoffman, Matthew A. Cavender, Jacob A. Udell, Nihar R. Desai, Ofri Mozenson, Darren K. McGuire, Kausik K. Ray, Lawrence A. Leiter, Itamar Raz, for the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.
- DOI: 10.1056/NEJMoa1307684
- Unique identifier: NCT01107886.
- Investigadores del estudio SAVOR TIMI 53.
