El objetivo del presente estudio fue comparar los efectos de la serelaxina frente a placebo en la disnea, una serie de objetivos a los 60 días y mortalidad a los 180 días, en los principales subgrupos de pacientes incluidos en el ensayo RELAX-AHF.
Los pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca aguda (ICA) difieren en muchas características clínicas que pueden influir en su pronóstico y respuesta al tratamiento. Hemos evaluado posibles diferencias en los efectos de la serelaxina en el alivio de la disnea, resultados del tratamiento a los 60 días y mortalidad a los 180 días en subgrupos de pacientes en el ensayo RELAX-AHF.
Los subgrupos se basaron en algunas variables como edad, sexo, raza, región geográfica, tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), tiempo desde la presentación hasta la aleatorización, presión arterial sistólica basal, antecedentes de diabetes, fibrilación auricular, cardiopatía isquémica, dispositivos cardiacos, nitratos i.v. en la aleatorización. También se analizaron otras covariables que pueden modificar la eficacia del tratamiento de la ICA. El análisis por subgrupos no mostró ninguna diferencia en los efectos de la serelaxina frente a placebo en el alivio de la disnea ni en la incidencia de muerte cardiovascular o rehospitalización por insuficiencia cardiaca o insuficiencia renal a los 60 días. Se encontraron interacciones significativas entre algunos subgrupos y los efectos de la seralaxina en la mortalidad global y cardiovascular a los 180 días pero deberían interpretarse con cautela dado el número de comparaciones y la baja incidencia de muertes en los subgrupos de bajo riesgo.
Los efectos de la seralaxina frente a placebo parecieron ser iguales en los distintos subgrupos de pacientes en el RELAX-AHF.
Comentario
Para ponernos en antecedentes, debemos recordar que la serelaxina es una forma recombinante de la relaxina-2 humana, una hormona natural que media en las adaptaciones renales y cardiovasculares fisiológicas durante el embarazo. En el ensayo RELAX-AHF, la administración de serelaxina iv durante 48 h a pacientes con ICA, se asoció con una mejoría en la disnea medida por la escala análoga visual (VAS) al día 5, pero no hubo efecto significativo en otro objetivo primario de disnea valorado por la escala de Likert, y sin cambios en los dos objetivos secundarios relacionados con los resultados a los 60 días. La mortalidad por cualquier causa y cardiovascular a los 180 días se redujeron significativamente por la administración de serelaxina, lo cual fue consecuente con la tendencia observada en el ensayo en fase II Pre-RELAX-AHF.
Los pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca son un grupo de pacientes heterogéneo. Desde pacientes con disfunción sistólica de ventrículo izquierdo severa con bajo gasto hasta pacientes con disfunción diastólica y síntomas predominantemente congestivos. El RELAX-AHF fue uno de los primeros ensayos en tener en cuenta esas diferencias y realizar este estudio por subgrupos.
El presente análisis muestra como los efectos de la serelaxina en los objetivos del estudio fueron generalmente consistentes en los subgrupos. Específicamente, no hubo interacciones entre los efectos de la serelaxina y variables tales como la presión arterial sistólica, tiempo desde la presentación hasta randomización, y valores de NT-proBNP basales. Aunque, la población de estudio es representativa de la mayor parte de los pacientes ingresados por ICA, los criterios de inclusión/exclusión del RELAX-AHF podrían haber seleccionado una población relativamente homogénea y sin diferencias de subgrupo evidentes.
Existen cuatro subgrupos de especial interés en el análisis por sus características como el tiempo de administración del fármaco, los niveles de NT-proBNP, la fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI) y los pacientes en tratamiento concomitante con nitratos iv que pasamos a evaluar. En el diseño del estudio, los pacientes fueron incluidos a las 7,9+4,7 y 7,8+4,6 h, en los grupos de placebo y serelaxina respectivamente, desde la presentación hasta la aleatorización. Es posible que este tiempo relativamente corto pueda haber reducido la variabilidad interindividual. Con el objetivo de evitar la inclusión de pacientes sin congestión, se seleccionaron pacientes con NT-proBNP o BNP elevados. Este criterio ha permitido la inclusión de pacientes con un riesgo relativamente alto de eventos. Sin embargo, la ausencia de diferencias podría estar relacionada con la preselección de pacientes. La FEVI estaba disponible en la mayoría de los pacientes y el 45% de los pacientes tenía una FEVI por encima del 40%. No se encontraron diferencias en la respuesta a la administración de serelaxina en pacientes con FEVI menor o mayor al 40% con respecto a ningún objetivo. Estos resultados podrían estar relacionados con la presencia de mecanismos patogénicos comunes en la ICA que son independientes a la FEVI, y en los cuales la serelaxina podría ejercer efectos beneficiosos. Estos resultados también son consistentes con el mecanismo de acción de la serelaxina, que es más activa en la vasculatura periférica y elasticidad arterial que en el miocardio. El último subgrupo de potencial interés son aquellos pacientes con nitratos iv en el momento de la aleatorización. Aunque, teóricamente, su administración concomitante podría hacernos esperar una interacción en el efecto de la serelaxina, no se encontraron diferencias entre ambos subgrupos. La respuesta a este hallazgo podría ser la baja proporción de pacientes con nitratos iv en la aleatorización.
Algunas interacciones fueron estadísticamente significativas con respecto a los datos de mortalidad cardiovascular y por cualquier causa a los 180 días. Sin embargo, estos datos deben ser interpretados con cautela dado que estos análisis de subgrupos no fueron diseñados previamente, el número de subgrupos examinados fue elevado y el número de eventos bajo. Estas interacciones podrían ser explicadas por la baja incidencia de muertes en los subgrupos de bajo riesgo, tales como aquellos pacientes con edad menor a 75 años o TFGe mayor a 50 mL/min/m2. Algunos datos parecen, sin embargo, sugerir que la serelaxina fue más efectiva en pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardiaca, como se mostró en los subgrupos sin hospitalización por insuficiencia cardiaca en el año previo y sin tratamiento concomitante con antagonistas neurohormonales. Una explicación potencial es que los pacientes no tratados con antagonistas neurohormonales son probablemente más sensibles a los efectos adversos de la terapia diurética y la administración de serelaxina se asoció con dosis diuréticas menores en el ensayo RELAX-AHF. Lo mismo puede también aplicarse al subgrupo con TFGe reducida dado que la disfunción renal se asocia también con la necesidad de dosis mayores de diuréticos de asa.
En conclusión, el análisis de subgrupos del estudio RELAX-AHF ha mostrado efectos similares de la serelaxina, cuando se ha comparado con placebo, en varios subgrupos, sugiriendo una consistencia del efecto de la serelaxina en los pacientes con ICA con las características usadas en el estudio.
Referencia
Effects of Serelaxin in Subgroups of Patients With Acute Heart Failure: Results from RELAX-AHF
- Metra M, Ponikowski P, Cotter G, Davison BA, Felker GM, Filippatos G, Greenberg BH, Hua TA, Severin T, Unemori E, Voors AA, and Teerlink JR.
- doi:10.1093/eurheartj/eht371
