Análisis pre-especificado de subgrupos del estudio Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes (ASTRONAUT) donde se evalúa la influencia de diabetes en pacientes con insuficiencia cardiaca que se trataron con aliskiren.
El objetivo del estudio ASTRONAUT fue determinar si el aliskiren, un inhibidor directo de la renina, podría mejorar el pronóstico post-alta en paciente hospitalizados por insuficiencia cardiaca (HIC) con fracción de eyección reducida. El análisis pre-especificado de subgrupos sugería una heterogeneidad potencial en el pronóstico de los pacientes bajo aliskiren según tuvieran basalmente o no diabetes mellitus (DM).
La metodología planteada para evaluar esto fue la siguiente, en ASTRONAUT se incluyeron 953 pacientes sin DM (aliskiren 489; placebo 464) y 662 pacientes con DM (aliskiren 319; placebo 343) (como informan los investigadores del estudio). Los objetivos del estudio incluían la primera ocurrencia de muerte cardiovascular o HIC dentro de los 6 y 12 meses, todas las causas de muerte dentro de los 6 y 12 meses, y cambios en los valores basales de la fracción amino terminal del péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) al mes, 6, y 12 meses. Se recogieron datos al respecto del riesgo de hiperpotasemia, disfunción renal e hipotensión, así como los cambios en otros biomarcadores plasmáticos.
Se comunicaron los siguiente resultados, el efecto del aliskiren sobre la muerte cardiovascular o HIC dentro de los primeros 6 meses (objetivo primario), no difería significante según fuese el estado basal de DM (P=0,08 para interacción), pero alcanzó la significación a los 12 meses (no-DM: HR 0,80; IC 95%: 0,64-0,99; DM: HR 1,16; IC 95%: 0,91-1,47; P=0,03 para interacción). El riesgo para muerte por todas las causas a los 12 meses con aliskiren difería significativamente en presencia de una DM basal (no-DM: HR 0,69; IC 95%: 0,50-0,94; DM: HR 1,64, IC95%: 1,15-2,33; P < 0,01 para interacción). Entre los no diabéticos, el aliskiren reducía significativamente el NT-proBNP a lo largo de 6 meses y la troponina I plasmática y aldosterona a lo largo de 12 meses, cuando se comparaba con placebo. Entre los pacientes diabéticos, el aliskiren reducía la troponina I plasmática y la aldosterona relativamente respecto a placebo exclusivamente en el primer mes. Existía una tendencia hacia un diferente riesgo de potasio postbasal ≥6 mmol/L con aliskiren según el estado basal de DM subyacente (no-DM: HR 1,17; IC 95%: 0,71-1,93; DM: HR 2,39; IC 95%: 1,30-4,42; P = 0,07 para interacción).
Ante estos resultados los autores concluyeron que en este análisis de subgrupos pre-especificados para el ensayo ASTRONAUT genera la hipótesis de que añadir el aliskiren al tratamiento estándar del paciente no-diabético con HIC, es generalmente bien tolerado y mejora el pronóstico post-alta y el perfil de biomarcadores. En cambio, los pacientes diabéticos que reciben aliskiren parecen tener un peor pronóstico post-alta. Se necesitarán investigaciones prospectivas futuras para confirmar los potenciales beneficios de la inhibición de la renina en una gran cohorte pacientes con HIC sin DM.
Comentario
Aproximadamente el 40% de los pacientes con HIC tienen historia de DM y estudios observacionales y datos de ensayos clínicos han explorado las implicaciones pronósticas asociadas. Recientemente en ASTRONAUT se confirmó la alta prevalencia de DM entre los pacientes HIC con fracción de eyección de ventrículo izquierdo reducida. En este estudio, el añadir aliskiren a la terapia estándar no tiene un efecto significativo sobre la muerte cardiovascular o la rehospitalización por insuficiencia cardiaca (IC) dentro de los 6 o 12 meses. Aunque los resultados globales de este estudio fueron neutrales, un análisis pre-especificado de subgrupos mostró que el efecto de aliskiren sobre todas las causas de muerte dentro de los 12 meses difería según la presencia de DM como comorbilidad, asociando el aliskiren una riesgo de muerte más alto en diabéticos y un riesgo más bajo de muerte en no-diabéticos.
Estos datos era consistentes con análisis previos de un pronóstico más pobre con aliskiren en pacientes diabéticos que ya estaban tomando inhibidores del sistema renina- angiotensina-aldosterona. El ensayo ASTRONAUT constituía una oportunidad para realizar una caracterización más profunda de los pacientes con HIC según tuvieran DM o no para entender mejor ese posible efecto bidireccional del aliskiren sobre el pronóstico. Dado la potencial mejora de supervivencia con aliskiren en el casi 60% de los pacientes de ASTRONAUT sin diabetes y la falta actual de tratamientos que hayan probado mejorar el pronóstico en HIC, esos datos necesitaban un posterior análisis
En un editorial acompañante al artículo, firmado por varios autores entre ellos John G. Cleland, podemos leer "los clínicos son tentados a investigar el pronóstico en subgrupos de pacientes porque son requeridos para evaluar la eficacia y la seguridad de una intervención en pacientes individuales y creen que tales análisis les pueden ayudar en su práctica; desafortunadamente, dichos análisis de subgrupos son comúnmente malinterpretados y a menudo engañosos". Incluso en el título plantean un juego de palabras al respecto de traer a la tierra al astronauta, demostrando de forma voluntaria que los resultados no les convencen.
Comparto plenamente el enfoque de los editorialistas y como bien dicen quizás debamos esperar a la finalización de ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Minimise Outcomes in Patients With Heart Failure) otro análisis con Aliskiren en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica NYHA II-IV, y ver si de nuevo los diabéticos tienen un comportamiento particular con Aliskiren; lo que podría llevar a plantearnos como se define la diabetes en los ensayos clínicos.
Referencia
- Aldo P. Maggioni, Stephen J. Greene, Gregg C. Fonarow, Michael Böhm, Faiez Zannad, Scott D. Solomon, Eldrin F. Lewis, Fabio Baschiera, Tsushung A. Hua, Claudio R. Gimpelewicz, Anastasia Lesogor,Mihai Gheorghiade, for the ASTRONAUT Investigators and Coordinators.
- Eur Heart J (2013) doi: 10.1093/eurheartj/eht342.
