Estudio que analiza el efecto del ajuste óptimo del tratamiento con antagonistas del sistema renina angiotensina (IECAS/ARA II) y betabloqueantes para la prevención primaria de eventos cardiovasculares en el subgrupo de pacientes con diabetes tipo 2, que presenten concentración basal de NT-proBNP elevada, considerando a este como un potencial biomarcador de riesgo cardiovascular.
El estudio trata de evaluar el efecto preventivo principal de la terapia neurohormonal en los pacientes diabéticos de alto riesgo seleccionado por el péptido natriurético tipo B N-terminal (NT- proBNP ). Así pues, la razón por la que surge este ensayo clínico aleatorizado se basa en dos supuestos. Por una parte, se ha identificado el NT-proBNP en estudios previos, como un potencial biomarcador para seleccionar a los pacientes diabéticos con mayor riesgo cardiovascular. Por otra parte, se pretende evaluar la terapia combinada con bloqueo del sistema renina angiotensina y betabloqueantes para la prevención primaria en este mismo grupo de pacientes.
Para este fin, el estudio parte de una muestra de 300 pacientes con diabetes tipo 2, sin historia de enfermedad cardiovascular previa (así como signos de posible enfermedad cardiaca en ECG y ecocardiografía), quienes presentan un valor basal elevado de NT-proBNP (prefijado como umbral > 125 pg/ml). Se llevó a cabo aleatorización simple 1:1 (n=150 en cada grupo). Ambos grupos fueron asignados a 4 unidades de atención de diabetes, y el grupo de intervención además recibió un ajuste optimizado, lento pero sostenido, del tratamiento con betabloqueantes y IECAS/ARA II mediante visitas sucesivas. A los 12 meses se alcanzaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, en cuanto al número de pacientes tratados, así como la dosis, tendiendo a la máxima recomendada en el grupo de intervención (p <0,0001).
El objetivo primario fue la hospitalización y muerte por enfermedad cardiovascular después de 2 años de seguimiento. Los objetivos secundarios fueron hospitalización por todas las causas, muerte y hospitalización por causa cardiovascular no planificada, y hospitalización por insuficiencia cardiaca. Un objetivo adicional fue evaluar si se producía un descenso en la concentración del NT-proBNP tras 1 año de tratamiento intensivo.
Se compararon las características basales de los pacientes de ambos grupos sin encontrar diferencias estadísticamente significativas.
En cuanto a los resultados, se objetivó una reducción significativa de la variable principal en el grupo de intervención (razón de riesgo: 0,351, IC 95%, 0,127-0,975; p = 0,044). También se obtuvieron diferencias en los endpoints secundarios (p < 0,05 para todos). Sin embargo, sorprendentemente, no hubo reducción del biomarcador en el grupo con tratamiento óptimo, respecto del grupo control, a pesar de objetivarse una disminución del riesgo cardiovascular en los primeros. Por ello se decidió comparar ambos grupos con un tercero que no había participado inicialmente en el estudio, constituido por pacientes diabéticos sin historia de enfermedad cardiovascular y con NT-proBNP <125 pg/ml. Así, este análisis fue quizás el de mayor relevancia, al mostrar como equivalentes en términos de supervivencia al grupo con concentraciones normales del biomarcador, respecto del grupo con NT-proBNP elevado y tratamiento intensivo. A su vez, ambos se mostraron superiores respecto al grupo control del estudio con biomarcador elevado y sin tratamiento preventivo adicional (p=0,0002).
Entre otros resultados obtenidos, la presión arterial se redujo significativamente en ambos grupos (p<0,05), sin diferencias estadísticamente significativas entre los mismos; la frecuencia cardiaca solo se redujo en el grupo intensivo (p=0,004).
Con estos datos se concluye que el ajuste acelerado de antagonistas del SRA y betabloqueantes a la dosis máxima tolerada es una intervención efectiva y segura para la prevención primaria de eventos cardiovasculares en una población de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, preseleccionados utilizado NT-proBNP.
Comentario
La prevención de enfermedad cardiovascular es un tema de gran controversia del que se ocupa una buena parte de la investigación en este campo. El estudio actual tiene como pretensión dos objetivos generales en cuanto a la prevención primaria se refiere: la identificación de la población con mayor riesgo cardiovascular, y la búsqueda de una intervención eficaz sobre esta selección, con tal de mitigar dicho riesgo, y promocionar un estado de salud.
Para el primer propósito, los péptidos natriuréticos, B-type natriuretic peptide (BNP) y N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), están tomando en la actualidad un creciente reconocimiento como biomarcadores de enfermedad cardiovascular. Se analizaron inicialmente en el contexto de la insuficiencia cardiaca, sin embargo varios estudios están intentando ampliar su campo de acción, probando su efecto tanto en prevención primaria como en seguimiento/guía de tratamiento (en estudios como STENO-2, STOP-HF, entre otros).
En cuanto a la estrategia a seguir para disminuir el riesgo cardiovascular, se han realizado distintos estudios empleando intervenciones y criterios de inclusión/exclusión diferentes, obteniendo resultados muy variables, desde reducción del riesgo, efecto neutro sobre el mismo, hasta incluso aumento de eventos cardiovasculares en algunos casos. De estos resultados tan dispares se revela la necesidad de nuevos estudios más concretos para cada población y con una metodología más precisa. Siendo este uno de ellos en el caso de la prevención primaria en pacientes diabéticos.
En el presente estudio se observan algunos aspectos relevantes, a considerar. En primer lugar, cabe destacar que no hubo diferencias significativas en la reducción de la tensión arterial entre ambos grupos, a pesar de un tratamiento óptimo con antagonistas del SRA, ajustado a dosis máximas, en el grupo intensivo. De este hecho se deriva que la obtención de resultados a favor del objetivo primario no puede atribuirse al efecto de estos fármacos sobre los factores de riesgo mayores (en este caso su efecto sobre la normalización de la TA). Así pues, se pensó también la posibilidad de atribuir tal mejoría a la existencia de una relación directa entre la terapia y el biomarcador. Sin embargo, contrariamente a lo esperado, la reducción del riesgo cardiovascular en el grupo de intervención no se correlacionó con una disminución de las concentraciones del NT-proBNP. Este resultado es, cuanto menos, llamativo, puesto que en los análisis de supervivencia se obtenían diferencias significativas en el grupo control con concentraciones elevadas del NT-proBNP frente a los pacientes con valores normales de dicho parámetro, presentando una mayor supervivencia estos últimos. De todo ello, se desprende la aparente conclusión, de que el NT-proBNP podría utilizarse en este tipo de población (DM tipo 2) como un útil predictor de riesgo cardiovascular inicial, sin embargo no se ratifica su uso como marcador guía de tratamiento o seguimiento en la evolución del paciente. Sí probado, sin embargo, en el contexto de la insuficiencia cardiaca.
En segundo lugar se deduce de este estudio que el tratamiento con betabloqueantes y antagonistas del SRA no solo es un buen tratamiento en prevención secundaria en muchos ámbitos de la patología cardiovascular como está establecido, sino que la terapia neurohumoral combinada (como se utiliza en este ensayo) también es una buena opción en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares, al menos en el grupo de pacientes diabéticos. Además, la carencia de efectos secundarios graves que requieran hospitalización durante el ajuste agresivo del tratamiento en el estudio, permite deducir no solo su eficacia sino también su seguridad.
Por último, este estudio no está exento de limitaciones, entre las que cabe destacar un bajo tamaño muestral, o el análisis estadístico basado en comparación de ambos grupos sin ajuste de covariables adicionales, ya que debido a la baja tasa de eventos la validez de los análisis de regresión sí ajustados es limitada y es necesario interpretarla con cautela.
En conclusión, los resultados del estudio sugieren que el tratamiento preventivo focalizado en la población seleccionada con péptidos natriuréticos puede significar un gran avance en las estrategias de prevención primaria, como reflejo directo de un mayor conocimiento del campo de la biomedicina molecular; pudiendo identificar estadíos cada vez más precoces de la patología cardiovascular. Sin embargo, se requieren más estudios para dar paso a la obtención de una mayor certeza sobre estos temas. Así pues, considerando el uso del NT-proBNP como predictor de riesgo en una población de pacientes diabéticos, como analiza el reciente estudio, restarían muchas cuestiones por resolver, como son, determinar la población objetivo que obtendría beneficio (¿serían aplicables los resultados más allá de la población diabética?), cuáles serían las intervenciones más eficaces en este propósito, evaluar la coste-efectividad de dicha estrategia preventiva, o establecer los puntos de corte óptimos del NT-proBNP para obtener una mayor especificidad sin pérdida de sensibilidad.
Referencia
- Martin Huelsmann, Stephanie Neuhold, Michael Resl, Guido Strunk, Helmut Brath, Claudia Francesconi, Christopher Adlbrecht, Rudolf Prager, Anton Luger, Richard Pacher, Martin Clodi.
- J Am Coll Cardiol 2013;62:1365-72.
