Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, que evalúa el tratamiento con ivabradina en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada, midiendo la capacidad funcional y parámetros hemodinámicos de llenado ventricular izquierdo, valorados mediante ergometría con consumo de gases y ecocardiografía en reposo y tras el ejercicio físico.
La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada cursa frecuentemente con disnea e intolerancia al ejercicio, que limitan la calidad de vida de estos pacientes. Actualmente no existe ningún tratamiento específico para este trastorno, recomendándose un buen control de las comorbilidades, fundamentalmente hipertensión arterial, diabetes mellitus, enfermedad coronaria y obesidad. Respecto a la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección deprimida, las últimas guías de práctica clínica amplían las posibilidades terapéuticas incorporando la ivabradina1, un inhibidor selectivo de los canales If que actúa sobre el automatismo del nodo sinusal, reduciendo la frecuencia cardiaca sin efectos inotrópicos negativos, y que demostró reducir la morbimortalidad de estos pacientes en el ensayo clínico SHIFT2. Volviendo a la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada, desde el punto de vista fisiopatológico, existe una incapacidad para una adecuada relajación miocárdica, por lo que el incremento de la frecuencia cardiaca que se produce durante el ejercicio físico puede ser especialmente nocivo, ya que al acortarse la duración de la diástole se incrementan las presiones de llenado ventricular izquierdo, lo que provoca la intolerancia al ejercicio. Por ello, los tratamientos que prolongan la diástole pueden optimizar el flujo transmitral, reduciendo las presiones de llenado y la disnea. Resulta, pues, atractivo desde el punto de vista teórico, evaluar el efecto de la ivabradina sobre estos pacientes, ya que permite controlar la frecuencia cardiaca durante el ejercicio sin el efecto inotrópico negativo de los betabloqueantes. En este contexto se diseña este trabajo, que tiene como objetivos evaluar el efecto de la ivabradina sobre la capacidad de ejercicio y función ventricular izquierda, particularmente la respuesta al ejercicio de las presiones de llenado, en pacientes con insuficiencia cardiaca y función sistólica conservada.
Se seleccionó, en dos laboratorios de ecocardiografía (Hospital Universitario de Wroclaw, Polonia y Hospital Princess Alexandra en Brisbane, Australia), 114 pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada. Para ser incluidos en el estudio, debían presentar signos o síntomas de insuficiencia cardiaca (disnea, fatigabilidad, intolerancia al ejercicio), una fracción de eyección conservada (≥ del 50%) y evidencia de disfunción diastólica, presentando una capacidad funcional menor del 80% de la prevista para su edad y sexo y un ratio entre la velocidad pico del flujo diastólico precoz y la velocidad pico del movimiento diastólico precoz del anillo mitral (e/e’) mayor de 13 tras el ejercicio. Se excluyó a aquellos pacientes que no presentaban ritmo sinusal estable, los diagnosticados de cardiopatía isquémica, enfermedad valvular moderada o severa, frecuencia cardiaca en reposo menor de 60 latidos por minuto, síndrome del nodo sinusal enfermo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, obesidad severa (índice de masa corporal mayor de 36 kg/m2), enfermedad pulmonar, hemoglobina ≤ 11 g/dl o tratamiento concomitante con antagonistas del calcio no dihidropiridínicos, antiarrítmicos de clase I, inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 o fármacos que prolongadores del intervalo QT. 61 pacientes que cumplieron todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión fueron aleatorizados a tomar ivabradina 5 mg cada 12 horas (n=30) o placebo (n=31) durante una semana, realizándose test cardiopulmonares de ejercicio y ecocardiografías en reposo y tras el ejercicio al inicio y al final del tratamiento. En el grupo de ivabradina se objetivo un incremento estadísticamente significativo, entre el inicio y el final del tratamiento, en la capacidad funcional (4,2 ± 1,8 METs frente a 5,7 ± 1,9 METs, p = 0,001) y el consumo pico de oxígeno (14,0 ± 6,1 ml/min/kg frente a 17,0 ± 3,3 ml/min/kg, p = 0,001), con una reducción simultánea en el incremento inducido por el ejercicio de la relación e/e’ (3,1 ± 2,7 frente a 1,3 ± 2,0, p = 0,004). La respuesta cronotrópica corregida por la carga de trabajo (diferencia en la frecuencia cardiaca con el mismo tiempo de ejercicio al inicio y final del tratamiento) mostró un incremento inducido por el ejercicio de la frecuencia cardiaca más lento en el grupo de ivabradina que en el grupo placebo. El tratamiento con ivabradina (β = 0,34, p =0,04) y el incremento inducido por el ejercicio de la relación e/e’ (β = -0,30, p =0,02) se correlacionaron de forma independiente con el incremento en la capacidad funcional, y el tratamiento con ivabradina (β = 0,32, p=0,007) se correlacionó de forma independiente con el incremento en el consumo pico de oxígeno.
Los autores concluyen que en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada, el tratamiento con ivabradina durante un corto periodo de tiempo incrementó la capacidad funcional, mediante una mejora en las presiones de llenado ventricular izquierdo durante el ejercicio, como refleja el ratio entre la velocidad pico del flujo diastólico precoz y la velocidad pico del movimiento diastólico precoz del anillo mitral.
Comentario
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, que evalúa el efecto de la ivabradina sobre la capacidad funcional y los parámetros de llenado ventricular izquierdo en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada. El tratamiento con ivabradina durante solo una semana mostró un incremento estadísticamente significativo en la capacidad funcional, asociado a un aumento en el consumo de oxígeno y a una mejora en los indicadores ecocardiográficos (reducción en el incremento inducido por el ejercicio del ratio e/e’). La insuficiencia cardiaca con fracción diastólica conservada es un trastorno con alta prevalencia, ya que se estima que afecta en torno a la mitad de los pacientes diagnosticados de insuficiencia cardiaca3 y que limita la calidad de vida de los pacientes, reduciendo su capacidad física. Las recomendaciones terapéuticas actuales inciden en el control de las comorbilidades (hipertensión arterial, cardiopatía isquémica), ya que no existe ningún tratamiento específico para esta entidad. Por ello cobra valor este trabajo, que demuestra que el tratamiento con ivabradina puede mejorar la capacidad funcional de estos pacientes. No obstante, es importante hacer una serie de consideraciones. En primer lugar, en el trabajo no se han testado variables clínica, por lo que no se puede concluir que el incremento en la capacidad funcional observado redunde en una mejoría objetiva en la calidad de vida y percepción de enfermedad de los pacientes. Tampoco se ha testado la relación entre el tratamiento con ivabradina y eventos relevantes, como son los ingresos por insuficiencia cardiaca o la mortalidad. Además, el seguimiento es de solo una semana, con lo que no podemos saber la influencia de la ivabradina en estos pacientes a más largo plazo, ni se ha titulado la dosis de ivabradina para lograr una frecuencia cardiaca concreta. Por último el reducido tamaño muestral impidió probar interacciones entre los grupos de tratamiento en el modelo de regresión multivariado.
Para concluir, podemos decir que el tratamiento con ivabradina en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección conservada parece prometedor, ya que muestra un incremento en la capacidad funcional de los pacientes que se relaciona con una mejoría en los parámetros ecocardiográficos de función diastólica durante el ejercicio físico. Estos datos podrían ser un buen punto de partida para el diseño de ensayos clínicos más ambiciosos desde el punto de vista clínico que evalúen el efecto de este fármaco a más largo plazo y sobre end points duros como mortalidad o ingresos por insuficiencia cardiaca.
Referencia
- Wojciech Kosmala, David J. Holland, Aleksandra Rojek, Leah Wright, Monika Przewlocka-Kosmala, Thomas H. Marwick.
- J Am Coll Cardiol. 2013;62(15):1330-1338.
Bibliografía
- McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al., for the ESC Committee for Practice Guidelines. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012;33:1787-847.
- Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;376:875-85.
- Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006;355:251-9.
