Estudio en el que se compara la eficacia y seguridad a largo plazo de edoxabán comparado con warfarina en pacientes con fibrilación auricular.

Endoxabán es un inhibidor oral directo y reversible del factor Xa con probados efectos antitrombóticos y hasta el momento su eficacia y seguridad frente a la warfarina en pacientes con fibrilación auricular no había sido probada.

El estudio ENGAGE AF es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, que comparó dos regímenes diarios de edoxabán frente a warfarina en 21.105 pacientes con fibrilación auricular de moderado a alto riesgo, con un seguimiento medio de 2,8 años. Las dosis utilizadas de edoxabán fueron 30 o 60 mg en administración única diaria, ya que en estudios previos dicha dosificación fue más segura que dos tomas diarias. En pacientes con bajo peso, insuficiencia renal moderada o severa o con uso concomitante de inhibidores potentes de la glicoproteína P, la dosis de edoxabán se debía reducir en un 50%. Los pacientes debían tener además de una FA documentada en los 12 meses anteriores, una puntuación de riesgo CHADS2 igual o superior a 2. Se excluyeron pacientes con insuficiencia renal grave (FG <30 ml/min), alto riesgo de sangrado, uso de doble terapia antiagregante, estenosis mitral moderada o severa y síndrome coronario agudo, ACV o revascularización coronaria en los 30 días anteriores entre otros.

Cada régimen de edoxabán (30 o 60 mg) se testó para no-inferioridad con warfarina durante el periodo de tratamiento (aleatorización 1:1:1). En cada grupo de edoxabán, la dosis podía ser reducida a la mitad durante el estudio en caso de disminución del filtrado glomerular a 30-50 ml/min, reducción de peso a 60 kg o menos o toma de verapamil, dronedarona o quinidina. El objetivo principal fue el ictus o embolismo sistémico. El principal criterio de seguridad fue el sangrado mayor.

La frecuencia anual del objetivo principal durante el tratamiento fue 1,50% con warfarina (mediana de tiempo en rango terapéutico, 68,4%) en comparación con 1,18% con altas dosis de edoxabán (hazard ratio frente a warfarina 0,79; IC 97,5% 0,63 a 0,99; p <0,001 para no-inferioridad y p = 0,02 para superioridad) y 1,61% con bajas dosis de edoxaban (hazard ratio, 1,07; IC 97,5% 0,87 a 1,31; p = 0,005 para no inferioridad y p = 0,44 para superioridad). En el análisis pre-especificado de superioridad que se realizó por intención de tratar, la tasa anualizada del objetivo final primario fue 1,80% en el grupo de warfarina, en comparación con 1,57% en grupo de alta dosis de edoxabán (HR frente a la warfarina, 0,87, IC 97,5%, 0,73 a 1,04, p = 0,08) y de 2,04% en el grupo de dosis baja de edoxabán (HR frente a la warfarina, 1,13, IC 97,5% 0,96 a 1,34, p = 0,10).

La frecuencia anual de sangrado mayor fue 3,43% con warfarina vs. 2,75% con altas dosis de edoxabán (hazard ratio, 0,80; IC 95%, 0,71 a 0,91; P <0,001) y 1,61% con bajas dosis de edoxabán (hazard ratio, 0,47; IC 5%, 0,41 a 0,55; P <0,001). Las correspondientes frecuencias anuales de mortalidad por causas cardiovasculares fueron 3,17% versus 2,74% (hazard ratio, 0,86; IC 95%, 0,77 a 0,97; P = 0,01), y 2,71% (hazard ratio 0,85; IC 95%, 0,76 a 0,96; P = 0,008), y las correspondientes frecuencias del objetivo secundario (compuesto de ictus, embolia sistémica o muerte de causa cardiovascular) fueron 4,43% versus 3,85% (hazard ratio, 0,87; IC 95%, 0,78 a 0,96; P = 0,005), y 4,23% (hazard ratio, 0,95; IC 95%, 0,86 a 1,05; P = 0,32).

Con estos datos los autores concluyen que los dos regímenes de una dosis diaria de edoxabán no fueron inferiores a warfarina con respecto a la prevención de ictus o embolia sistémica, y se asociaron con menos sangrados y muerte cardiovascular.

Comentario

En este ensayo, ambos regímenes edoxabán no fueron inferiores a warfarina para la prevención de ictus o embolia sistémica, la cual había tenido un muy buen control, superior a otros estudios y registros (mediana de tiempo en el rango terapéutico del 68,4% del periodo de tratamiento). El régimen de edoxabán en dosis altas tendía a ser más eficaz que la warfarina. La tasa de ictus isquémico fue similar con edoxabán a dosis alta y la warfarina, pero fue mayor con el régimen edoxabán a dosis baja. La incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico y la tasa de muerte por causas cardiovasculares fueron significativamente menores con ambos regímenes de edoxabán que con warfarina. Además, edoxabán se asoció con tasas consistentemente más bajas de todos los tipos de hemorragia, incluyendo hemorragia grave, hemorragia intracraneal y hemorragia potencialmente mortal. La única excepción fue la hemorragia digestiva, que ocurrió más frecuentemente con altas dosis de edoxabán pero con menos frecuencia con edoxabán a dosis bajas de lo que lo hizo con la warfarina.

Con este estudio se incluye en la lista de los nuevos anticoagulantes al edoxabán, que al igual que los previos ha demostrado una eficacia similar a warfarina, con mayor seguridad. Los cuatro agentes son más similares que diferentes, y todos ellos han demostrado ser mejores que  la warfarina. Es imposible comparar los cuatros anticoagulantes entre sí para determinar si uno es mejor, porque no existe ningún estudio que los compare, por lo que la elección del anticoagulante deberá realizarse en función de otros aspectos.

Referencia

Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation

• Robert P. Giugliano, Christian T. Ruff, Eugene Braunwald, Sabina A. Murphy, Stephen D. Wiviott, Jonathan L. Halperin, Albert L. Waldo, Michael D. Ezekowitz, D.Phil., Jeffrey I. Weitz, Jindřich Špinar, Witold Ruzyllo, Mikhail Ruda, Yukihiro Koretsune, Joshua Betcher, Minggao Shi, Laura T. Grip, Shirali P. Patel, Indravadan Patel, James J. Hanyok, Michele Mercuri, and Elliott M. Antman, for the ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators.
• NEJM 2013 DOI: 10.1056/NEJMoa1310907.