El estudio RE-LY estableció la eficacia y seguridad del dabigatrán frente a warfarina en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular e indicación de anticoagulación. Sucesivos análisis han establecido una probabilidad más alta de sangrado mayor con la dosis de 150 mg que con la de 110 mg, así como en pacientes mayores de 75 años o con aclaramiento de creatinina disminuido.
El presente subanálisis del RE-LY trata de establecer los factores que influyen en los niveles plasmáticos del fármaco y la relación entre dichos niveles y los eventos adversos (ictus/embolia sistémica/sangrado mayor), aspectos no esclarecidos hasta la fecha.
Se incluyó a 9.183 pacientes del RE-LY con muestras de sangre adecuadas, así como todos los eventos presentados (ictus/embolia sistémica/sangrado mayor) siempre que los mismos hubieran tenido lugar bajo tratamiento con dabigatrán independientemente de la relación cronológica entre la extracción analítica y el acontecimiento antes mencionado. Para la concentración pico se usaron muestras extraídas 1-3 horas tras la última dosis y para las concentraciones valle las obtenidas 10-16 horas después. Se determinó la concentración total de dabigatrán en todas las muestras, y se estableció la relación entre los sucesos de interés (ictus/embolia sistémica/sangrado mayor) y concentración valle del fármaco (las concentraciones pico no aportaron nada), teniendo además en cuenta múltiples variables (CHADS2 score, edad, sexo, índice de masa corporal, aclaramiento de creatinina, enfermedad coronaria, diabetes mellitus, accidente isquémico transitorio o ictus previo, uso concomitante de aspirina (AAS) o clopidogrel). El modelo de regresión logística elaborado se aplicó para predecir eventos en el grupo de pacientes sin determinación de los niveles del fármaco (3.584 pacientes).
Se dispuso de concentraciones valle de 8.449 pacientes, siendo la concentración media de 64,7 ng/ml (dosis de 110 mg) y 91,0 ng/ml (dosis de 150 mg). Las concentración de dabigatrán fue mayor en los pacientes más añosos y con disfunción renal, así como con mujeres y pacientes con masa corporal baja. Los scores de riesgo de sangrado e ictus se relacionaron positivamente con la concentración plasmática.
En general, los pacientes que tuvieron un evento hemorrágico mayor tenían mayores concentraciones pico y valle del fármaco; y existió una relación inversa entre la probabilidad de aparición de ictus/embolia sistémica y los niveles valle de dabigatrán.
La edad y el aclaramiento de creatinina fueron los principales predictores de eventos adversos para una concentración de dabigatrán dada, apreciándose también que la edad fue el factor más determinante y que la función renal se asoció fuertemente a él. El antecedente de ictus fue factor predictor para ictus/evento embólico; no así el uso concomitante de AAS, que sí lo fue para evento hemorrágico mayor.
Comentario
En este estudio, el riesgo de sangrado mayor, ictus y embolia sistémica en los pacientes que recibieron dagibatrán dependió de la concentración valle del mismo. A su vez la concentración dependió de edad, función renal, sexo y peso. No hay que olvidar que, por otra parte, todos estos factores salvo el peso son factores de riesgo de ictus y hemorragia en la FA.
La edad es el factor demográfico que predijo con más fuerza el riesgo de eventos para una concentración de dabigatrán dada, teniendo además en cuenta que es factor de riesgo en sí mismo para eventos adversos en la FA y que lleva aparejada una disfunción renal que contribuye a aumentar los niveles del fármaco.
Como limitaciones del presente subanálisis están: sesgos por la falta de muestras de sangre en algunos pacientes (aunque la información obtenida parece extrapolable a ellos); la ausencia de relación temporal entre la obtención de la muestra y el evento en muchos casos; y la pérdida de pacientes con eventos muy inmediatos al inicio del tratamiento y que rápidamente lo interrumpieron, al no disponer de muestras de los mismos. Tampoco se tuvo en cuenta el grado de adherencia al tratamiento.
El interés del presente análisis radica en sugerir que en ciertos pacientes con características demográficas determinadas (especialmente en lo que se refiere a edad y función renal), que implican un alto riesgo de eventos clínicos adversos, podría estar indicado el ajuste de la dosis oral de dabigatrán en los casos en que se alcanzaran concentraciones plasmáticas extremas, aunque hacen falta más ensayos en este sentido.
Referencia
- Paul A. Reilly, Thorsten Lehr, Sebastian Haertter, Stuart J. Connolly, Salim Yusuf, John W. Eikelboom, Michael D. Ezekowitz, Gerhard Nehmiz, Susan Wang, Lars Wallentin.
- J Am Coll Cardiol. 2014;63(4):321-328.
