Análisis de subgrupos del estudio FREEDOM que examina la asociación de los resultados a largo plazo después de la revascularización en los pacientes diabéticos tratados con insulina (ITDM) comparado con los no tratados con insulina (no-ITDM).
El ensayo clínico aleatorizado FREEDOM (comparación de dos tratamientos para enfermedad coronaria multivaso en pacientes con diabetes), encontró que la cirugía de bypass coronario (CABG) se asoció con mejores resultados clínicos comparado con la intervención coronaria percutánea (ICP) en los pacientes con diabetes mellitus (DM) y enfermedad coronaria multivaso, tratados o no con insulina.
Un total de 1.850 sujetos del FREEDOOM tuvieron un procedimiento de revascularización índice: 956 se sometieron a ICP con stent liberadores de fármacos (DES) y 894 se sometieron a CABG. Un total de 602 pacientes (32,5%) eran ITDM (ICP/DES n = 325, [34%]; CABG n = 277 [31%]). Los sujetos fueron clasificados según ITDM vs. no-ITDM, se realizó una comparación de ICP/DES versus CABG, en cada grupo. Un análisis de interacción fue realizado para el tratamiento de revascularización según estatus de DM únicamente y otro análisis del tratamiento según estatus de DM y complejidad de lesiones coronarias. El análisis fue realizado para la variable principal que estaba compuesta de las variables: muerte, accidente cerebrovascular (ACV) e infarto de miocardio (IM), se usaron todos los datos disponible del seguimiento. El análisis fue realizado mediante la estrategia de análisis por protocolo.
La tasa total de eventos para la variable principal (muerte/ACV/MI) a 5 años de seguimiento fue significativamente mayor en los pacientes ITDM comparado con los no-ITDM (28,7% vs. 19,5%, p <0,001), esta diferencia persistió incluso luego de ajustar según múltiples variables basales, complejidad angiográfica y grupo de tratamiento de revascularización (muerte/ACV/MI hazard ratio [HR]: 1,35, intervalo de confianza de 95% (IC 95%): 1,06-1,73, p = 0,014). Con respecto a la variable principal, CABG fue superior a ICP/DES en ambos estatus de DM y la magnitud del efecto del tratamiento fue similar (interacción p = 0,40) para ITDM (PCI vs. CABG, HR: 1,21; IC 95%: 0,87 – 1,69) y pacientes no-ITDM (PCI vs. CABG, HR: 1,46; IC 95%: 1,10-1,94), incluso luego de ajustar por el nivel de la puntuación angiográfica SYNTAX. Basado en la tasa de eventos a 5 años de seguimiento, el número necesario para tratar de CABG vs. ICP para prevenir un evento fue 12,7 en ITDM y 13,2 en no-ITDM.
Los autores concluyeron que en pacientes con DM y enfermedad coronaria multivaso, la tasa de eventos cardiovasculares adversos mayores (muerte/ACV/MI) fue mayor en pacientes diabéticos tratados con insulina comparado con aquellos pacientes diabéticos no tratados con insulina. Además, no fueron capaces de detectar diferencias significativas en la magnitud del efecto del tratamiento con ICP vs. CABG para los pacientes tratados con insulina y aquellos no tratados con insulina. FREEDOM trial (ClinicalTrials.gov: NCT00086450).
Comentario
Múltiples ensayos clínicos (BARI [año 1993], SYNTAX, CARDIA, VA CARDS, etc.) han evaluado cual es la mejor estrategia de revascularización coronaria en los pacientes con DM. FREEDOM, es el ensayo clínico más reciente en esta área (año 2012), y fue específicamente diseñado y potenciado con muestra suficiente para responder la pregunta clínica: ¿es superior el CABG a ICP/DES como estrategia de revascularización coronaria en pacientes con DM? Los autores concluyeron: que para los pacientes con DM y enfermedad coronaria avanzada, CABG fue superior a la ICP en el que redujo significativamente las tasas de muerte/IM, con una mayor tasa de ACV.
Dangas et at., presentan un análisis secundario, no contemplado, del FREEDOM, en el cual los autores dividen la población en dos grupos, ITDM y no-IDTM y contrastan la hipótesis, si el tratamiento con insulina previo a la revascularización coronaria podría explicar el peor pronóstico de los pacientes ITDM comparado con los no-ITDM, independientemente de si fueron tratados con CABG o ICP/DES; puntuación de SYNTAX, duración de DM y variables de base. Esta hipótesis es fundamentada en reportes que describen que la hiperinsuliemia iatrogénica promueve una respuesta proinflamatoria y sobre estimulación hormonal; que podrían inducir aterogénesis.
Es imprescindible resaltar que para este análisis secundario la muestra no está potenciada para ser capaz de contrastar la hipótesis que los autores proponen. Para detectar en el subgrupo ITDM un HR de 1,2, a favor de CABG vs ICP/DES, con un poder estadístico de 85% y significancia estadística estándar; la cohorte requerida de pacientes con DM tratados con insulina debió ser aproximadamente 1.200. En pocas palabras, se ha planteado una pregunta que no se puede contestar adecuadamente debido a falta de poder estadístico.
Como era previsible no se detectaron diferencias significativas en la magnitud del efecto del tratamiento con ICP vs. CABG para los pacientes tratados con insulina y aquellos no tratados con insulina. Cabe destacar como hallazgo importante: la tasa de eventos clínicos adversos fue superior en los ITDM comparado con los no-ITDM; y estas diferencias fueron independientes del tipo de revascularización, puntuación de SYNTAX, duración de la DM y variables de base.
En el editorial de Marso y McGuire, publicado en la misma edición, los autores hacen referencia a la incapacidad de realizar este análisis secundario debido a la falta de poder estadístico. Además sugieren una mala interpretación de los resultados por parte de los autores. Proponen entre otras hipótesis, que el tratamiento con insulina es un marcador de pacientes con mayor riesgo y por ende se asocia a peor pronóstico.
Actualmente no tenemos conocimiento de ensayos clínicos en curso diseñados para contrastar esta hipótesis. De momento nadie es capaz de poner punto final a esta historia sin fin.
Referencia
- Dangas GD, Farkouh ME, Sleeper LA, Yang M, Schoos MM, Macaya C, Abizaid A, Buller CE, Devlin G, Rodriguez AE, Lansky AJ, Siami FS, Domanski M, Fuster V; FREEDOM Investigators.
- J Am Coll Cardiol 2014;64:1189-97.
