Subestudio del ensayo clínico ADAPT-DES que analiza el valor del ultrasonido intravascular (IVUS) como herramienta para guiar la angioplastia y eventualmente la optimización de resultados tras el implante de stent liberadores de fármacos (DES).

A finales de enero de este año se publicaba este subestudio, cuyo primer autor es Bernhard Witzenbichler, anterior jefe del Servicio de Cardiología de la Charité – Campus Benjamin Franklin, en Berlín, centro del que proceden casi un tercio de los pacientes intervenidos con IVUS-guidance en este estudio¹. Se trata de un estudio observacional analítico post-hoc (aunque pre-especificado), anidado dentro de un gran ensayo clínico dirigido a encontrar predictores de trombosis y en general de complicaciones clínicas en la evolución tras implante de stent liberadores de fármacos (DES)². Este subestudio es sin embargo el mayor análisis prospectivo realizado hasta la fecha acerca del valor del IVUS como herramienta para guiar la ICP y eventualmente la optimización de resultados: en 3.349 pacientes la PCI fue guiada por IVUS, mientras que en 5.234 solamente se utilizó la angiografía. Es decir, por tamaño muestral estamos ante el "Framingham" de la ICP guiada por IVUS (de hecho es incluso sensiblemente mayor).

El estudio concluye que el uso del IVUS durante el implante de un DES se asocia a una menor incidencia de trombosis del stent (definitiva y probable), infarto de miocardio, necesidad de revascularización y en general del objetivo combinado MACE (major acute cardiovascular events) en un seguimiento de 12 meses.

Comentario

Estos resultados son ciertamente interesantes, y de hecho han sido el principal argumento para que el IVUS pase a tener una indicación IIa (nivel de evidencia B) en las recientemente presentadas guías de revascularización miocárdica de la European Society of Cardiology, durante el Congreso de Barcelona en septiembre de 2014³. Sin embargo, esta concesión en la tabla de indicaciones, viene a la vez acompañada de una lectura crítica del subestudio que nos ocupa. Como los mismos autores de este apartado de las guías ponen de manifiesto en una editorial acompañante⁴ y en las propias guías³, el estudio tiene serias grietas, por lo que dista mucho de resolver definitivamente las dudas acerca de la utilidad del IVUS para guiar la PCI. No obstante aporta información relevante que no se puede ignorar.

Como puntos fuertes, además del tamaño muestral, habría que destacar que el estudio es prospectivo y tiene un diseño tipo all-comers, con mínimos criterios de exclusión. Por tanto representa de modo bastante fidedigno la realidad de la PCI en la rutina diaria, incluyendo pacientes de un perfil de riesgo muy alto: 31-33% de diabéticos, 25-26% con infarto previo, 43% con al menos una PCI previa, incluso un 8-13% de PCI primaria como actual indicación. La calidad de los datos es por lo tanto muy alta.

No obstante, como puntos débiles del estudio cabría destacar cuatro, resueltos en grado variable, y que son importantes para matizar las conclusiones:

1. En primer lugar, el diseño observacional no aleatorizado hace que la distribución de variables clínicas y de procedimiento no sea homogénea entre los dos grupos comparados (Guiado por IVUS vs. guiado por angio). Si miramos las tablas descriptivas de ambos grupos, veremos que casi todas las variables muestran diferencias estadísticamente significativas. Esta limitación es reconocida por los propios autores1 y enfatizada en el editorial acompañante⁴. Sin embargo, si miramos la magnitud de cada diferencia variable por variable, comprobaremos que es a menudo irrisoria, aunque el p-valor sea significativo (ej: BMI 29,2 vs. 29,7, p=0,0001; ISR 11% vs. 10%, p=0,02, etc.). Este es un hallazgo normal cuando estamos analizando muestras de 8.583 pacientes: cualquier mínima diferencia tiene una alta probabilidad de resultar estadísticamente significativa aunque sea irrelevante. Por lo tanto, conviene mantener la serenidad y reconocer que a pesar del diseño observacional y los misleading p-values, las variables clínicas y de procedimiento basales están bastante uniformemente repartidas entre los grupos. Hay sin embargo una variable en la que esta diferencia sí resulta altamente relevante: el tipo de DES implantado. En el grupo de IVUS se utilizó EES en un 73% de los casos, mientras que en el grupo de angio solo en un 59%, siendo en este último grupo más frecuente el uso de PES y SES. Como es sabido, los DES de segunda generación, y muy especialmente los EES, han demostrado superioridad en casi todos los endpoints clínicos frente a DES de primera generación, lo cual puede haber sesgado considerablemente los resultados de este estudio. Los autores resuelven esta limitación efectuando un propensity-adjusted analysis, en el que incluyen todas y cada una de las variables en las que encontraron diferencias estadísticamente significativas. Ojo, no se trata de un propensity-score-matched analysis, sino de un propensity-score-adjusted analysis, que es una solución aproximada, subóptima y que proporciona una evidencia menos sólida que el primero. Desde un punto de vista estadístico este análisis es muy criticable, principalmente porque para que un modelo de regresión que incluye >41 variables sea estable, la muestra de 8.583 se nos queda pequeña: no tenemos tantos eventos. No obstante, hay que reconocer que la probabilidad de que los residuales de estas variables, la mayoría muy uniformemente distribuidas, desestabilicen el modelo es insignificante. Por tanto, aun a pesar de la irritante heterodoxia metodológica, considero que los autores resuelven la desigual distribución del EES de forma aceptable. En este caso concreto, un ajuste más sencillo, incluyendo solo el tipo de stent, nos habría proporcionado un resultado con más significado clínico. Lo que resulta difícil de entender, es que los autores desaprovechen la ocasión de realizar un análisis apropiado (un propensity-score matching) con el volumen y la calidad de los datos que tienen, que permite comprobar si el ajuste ha funcionado o no, y disipar por complete todo tipo de dudas.
2. Otro importante problema es que el uso o no de IVUS se deja a criterio de los operadores, lo cual tiene como consecuencia una tremenda variabilidad en la proporción de su uso, oscilando entre 0% en unos operadores y 94% en otros. Es decir, conjuntamente con el efecto que tiene el IVUS en el resultado final, también estamos evaluando el efecto que tienen determinados operadores que lo usan en comparación con aquellos que no lo usan (efecto operador). Este problema no tiene solución estadística posible, ya que si lo hiciéramos neutralizaríamos el efecto de la variable que queremos.
3. Tampoco se describe un protocolo o unos criterios objetivos y uniformes para el uso del IVUS. Se deja al criterio del operador si se debe usar antes de la PCI, para preparar la placa, elegir mejor la estrategia o el tamaño del material, etc; o después, para optimizar resultado, o en ambas ocasiones. Cada operador sigue sus propios criterios para decidir acerca de la optimización, lo cual cubre con un denso velo de subjetividad toda la exposición de resultados. A pesar de ello, hay que destacar que en un 63% de los casos, el IVUS se utilizó pre y post PCI, lo cual refleja un alto nivel académico de los centros participantes.
4. Por último, en la exposición de resultados leemos con interés cómo el uso de IVUS durante el implante de DES se asocia a una menor incidencia de trombosis del stent a un año de seguimiento (dato muy interesante, y consistente con otras publicaciones previas⁵), infarto de miocardio, necesidad de revascularización, MACE como endpoint combinado, etc... y (atentos al dato) SANGRADO. Nos concedemos unos segundos para sobreponernos a la perplejidad, releemos el artículo y en efecto: el uso de IVUS reduce la incidencia de sangrado en la intervención. Ni siquiera desde mi posición sesgada de absoluto convencimiento de la utilidad/necesidad de la imagen invasiva en el día a día del intervencionismo, consigo especular acerca de un mecanismo plausible por el que el uso del IVUS podría resultar en una menor incidencia de complicaciones hemorrágicas. Las discusión de los autores sobre este particular tampoco resulta muy convincente que digamos.

¿Cuál es la conclusión final que debemos extraer entonces? Desde un punto de vista estrictamente lógico, solo hay dos posibilidades:

1. El uso de IVUS durante el implante de un DES reduce la incidencia de trombosis, infarto, revascularización, MACE en un año de seguimiento.
2. Los operadores que usan IVUS durante el implante de un DES tienen menor incidencia de trombosis, infarto, revascularización, MACE en un año de seguimiento.

Sin poder responder categóricamente a cuál de las dos opciones es más adecuada, yo no dudo en decantarme por la segunda. El subestudio de IVUS del ADAPT-DES en realidad demuestra que aquellos operadores que usan IVUS obtienen mejores resultados que aquellos que no lo usan: quizá porque son más académicos, o más minuciosos, o porque el uso regular de imagen invasiva es una escuela de incalculable valor para el cardiólogo intervencionista, que le hace entender la anatomía coronaria y las eventuales complicaciones de un modo totalmente distinto. Quizá por otras razones. Esta interpretación nos explicaría también la menor incidencia de complicaciones hemorrágicas en estos operadores con mejor formación y práctica, sin necesidad de recurrir a razonamientos un tanto barrocos. Incluso a pesar de este matiz y de las limitaciones expuestas, el estudio constituye un importante respaldo para un uso liberal del IVUS en la sala de hemodinámica, como marcador de calidad del equipo intervencionista y por su probable efecto beneficioso en la evolución clínica de los pacientes intervenidos. No obstante, la cuestión después de 20 años, sigue abierta.

Referencia

(1) Relationship between intravascular ultrasound guidance and clinical outcomes after drug-eluting stents: the assessment of dual antiplatelet therapy with drug-eluting stents (ADAPT-DES) study

• Bernhard Witzenbichler, Akiko Maehara, Giora Weisz, Franz-Josef Neumann, Michael J. Rinaldi, D. Christopher Metzger, Timothy D. Henry, David A. Cox, Peter L. Duffy, Bruce R. Brodie, Thomas D. Stuckey, Ernest L. Mazzaferri Jr, Ke Xu, Helen Parise, Roxana Mehran, Gary S. Mintz, Gregg W. Stone.
• Circulation.2014; 129(4):463-70.

Bibliografía

(2) Stone GW, Witzenbichler B, Weisz G et al. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study. Lancet 2013 August 17;382(9892):614-23.
(3) Windecker S, Kolh P, Alfonso F et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2014 October 1;35(37):2541-619.
(4) Raber L, Windecker S. Intravascular ultrasound-guided percutaneous coronary interventions: an ongoing Odyssey? Circulation 2014 January 28;129(4):417-9.
(5) Zhang Y, Farooq V, Garcia-Garcia HM et al. Comparison of intravascular ultrasound versus angiography-guided drug-eluting stent implantation: a meta-analysis of one randomised trial and ten observational studies involving 19,619 patients. EuroIntervention 2012 November 22;8(7):855-65.