Ensayo clínico que compara, en una población en la que se ha implantado stents farmacoactivos tras 12 meses de tratamiento estándar, una estrategia de doble antiagregación (DAG) prolongada contra una de solo aspirina hasta 30 meses.
Este estudio parte de que la doble antiagregación se recomienda tras un implante de stent coronario para prevenir complicaciones trombóticas, sin embargo, los beneficios y los riesgos de tratar más allá de un año son inciertos.
La metodología planteada fue la siguiente: se reclutaron pacientes tras haber realizado un procedimiento de implante de stent donde se hubiese colocado un stent farmacoactivo. Tras doce meses de tratamiento con un fármaco tienopiridínico (clopidogrel o prasugrel) y aspirina, los pacientes se aleatorizaban a continuar recibiendo tratamiento tienopiridínico o a recibir placebo durante otros 18 meses; todos los pacientes mientras tanto iban a continuar con aspirina. Los objetivos primarios conjuntos de eficacia fueron por un lado trombosis del stent y por otro episodio adverso mayor cardiovascular y cerebrovascular (un compuesto de muerte, infarto de miocardio, o ictus) durante un periodo desde los 12 a los 30 meses. El objetivo de seguridad primario fue sangrado moderado o importante.
Los resultados comunicados fueron los siguientes: un total de 9.961 pacientes fueron asignados aleatoriamente a continuar tratamiento tienopiridínico o a recibir placebo. El tratamiento continuado con tienopiridinas, cuando se comparaba con placebo, reducía las tasas de trombosis del stent (0,4% vs. 1,4%; hazard ratio 0,29 [Intervalo de confianza {IC} 95% 0,17-0,48]; P<0,001) y los eventos adversos mayores cardio y cerebrovasculares (4,3% vs. 5,9%; hazard ratio 0,71 [IC 95% 0,59-0,85]; P<0,001). La tasa de infarto de miocardio fue más baja con el tratamiento con tienopiridinas respecto a placebo (2,1% vs. 4,1%; hazard ratio 0,47; P<0,001). La tasa de muertes por cualquier causa fue del 2,0% para el grupo que continuaba con tienopiridinas y del 1,5% en el grupo placebo (hazard ratio 1,36 [IC 95% 1,00-1,85];P = 0,05). La tasa de sangrado moderado o importante se incrementó con el tratamiento continuado con tienopiridinas (2,5% vs. 1,6%, P = 0,001). Un riesgo elevado de trombosis del stent e infarto de miocardio se observó en ambos grupos durante los 3 meses después de la suspensión del tratamiento tienopiridínico.
Ante estos resultados, los autores concluyeron que la DAG más allá de un año después de implantar un stent farmacoactivo, comparado con la terapia aislada de aspirina, reducía significativamente los riesgos de trombosis del stent y los episodios mayores adversos cardio y cerebrovasculares pero esto se asociaba con un incremento del riesgo de sangrado.
Comentario
Estamos ante uno de los LBCT (late breaking clinical trials) de #AHA14 que se presentó conjuntamente con otros estudios de antiagregación, no comparables entre sí en ninguna forma y que han generado en mi humilde opinión una grandiosa confusión entre los presentes y ausentes (pero virtualmente presentes gracias a twitter) en este congreso.
Millones de pacientes en todo el mundo son sometidos al implante de un stent coronario cada año para el tratamiento de la cardiopatía isquémica. Aunque los stents farmacoactivos reducen la tasa de reestenosis en comparación con los stents convencionales, existe la preocupación de que los stents farmacoactivos se pueden asociar con un riesgo de trombosis del stent más allá de un año. La trombosis del stent es rara, sin embargo, frecuentemente se asocia con infarto de miocardio y puede ser mortal. Por otra parte, los episodios isquémicos, como el infarto de miocardio, ictus o muerte por causas cardiovasculares, que no estén relacionados con la lesión coronaria tratada también pueden ocurrir más allá de 1 año. El estudio DAPT se plantea en este escenario que busca una población que pueda precisar un mayor tiempo de DAG sin un aumento del riesgo de sangrado.
Debemos destacar varios aspectos metodológicos, animo primero a estudiar el material suplementario, uno de los anexos solo tiene 55 páginas, luego los diferentes stents farmacoactivos incluidos en el estudio que van desde everolimus (el predominante en el estudio) hasta paclitaxel pasando por sirolimus o zotarolimus, lo que nos pone ante la primera duda metodológica: ¿son todas las plataformas similares? En estudios previos unos han demostrado seguridad en suspensión prematura respecto a otros, así que la población es heterogénea. Otra importante limitación señalada por los autores es que las tienopiridinas no se repartieron de forma homogénea, habiendo predominio de clopidogrel. Estos 2 aspectos limitan el análisis por subgrupos. Dentro de las limitaciones, otra importante es que sólo se incluyeron pacientes que fueron adherentes y sin complicaciones en los primeros 12 meses lo que ya supone un sesgo de selección ya que probablemente sean pacientes con un menor riesgo para eventos tardíos. Otro problema es que la muestra no permite un buen análisis del efecto neto sobre episodios isquémicos y de sangrado.
Uno de los elementos más sorprendentes del estudio es la mayor mortalidad en el grupo que continuó con tienopiridinas lo que ocupa una parte importante de la discusión, y donde los autores explican que el mayor número de muertes era no cardiovascular en relación con sangrados por traumatismo mortal principalmente en pacientes con cáncer previo en el momento del reclutamiento, afirmando al final que si se retiraban estos pacientes en un análisis de sensibilidad post hoc esas diferencias en la mortalidad dejaban de ser significativas.
Otro elemento interesante es si este estudio había quedado un poco fuera de moda ya antes de ser presentado, de hecho había habido una reciente giro dentro de la comunidad intervencionista hacia acortar la duración de la DAG después del implante de un stent farmacoactivo de los 12 meses a 6 o incluso 3 meses; además varios ensayos y metaanálisis nos vienen demostrando que esta práctica podía ser segura, al menos en pacientes seleccionados. Por lo tanto, la cuestión de si se debe continuar la DAG más allá de 12 meses puede parecer algo obsoleta. Esta aparente contradicción puede explicarse por la necesidad de separar la DAG después de la implantación de un stent farmacoactivo en dos fases: un periodo de terapia de DAG "obligatoria" y un periodo de "posiblemente beneficiosa" terapia de DAG. El periodo obligatorio se definiría como el intervalo durante el cual la interrupción prematura de la DAG daría lugar a una tasa inaceptablemente alta de trombosis del stent, mientras que el periodo posiblemente beneficioso sería el intervalo subsiguiente durante el cual el beneficio frente a riesgo de continuar, la terapia ininterrumpida sería más una cuestión de debate, y ahí es donde se ha movido el ensayo DAPT.
En un editorial acompañante al artículo, Antonio Colombo y Alaide Chieffo, nos indican que el mensaje clave de DAPT es que nos sugiere que algunos pacientes que están siendo tratados con un stent farmacoactivo se podrían beneficiar en extender la DAG más allá de un año, pero que también existe un potencial daño con esta aproximación que no debería ser pasado por alto. Por otra parte, afirman con razón que no sabemos cuánto tiempo se extiende este beneficio y qué pacientes se benefician más; así como que la duración más segura y efectiva de la DAG todavía sigue siendo incierta y debe ser individualizada para cada paciente; presumiblemente en la realización de este juicio, los médicos deben equilibrar los factores de riesgo que favorecen la aterotrombosis contra el riesgo de sangrado. Y yo añado que quizás tras este ensayo y los 3 que lo acompañaron (ITALIC, ISAR-SAFE y TL-PAS) con más razón debamos individualizar según el criterio clínico ya que estamos más confundidos en la senda de la DAG tras los ensayos presentados en AHA14.
Referencia
- Laura Mauri, Dean J. Kereiakes, Robert W. Yeh, Priscilla Driscoll-Shempp, Donald E. Cutlip, P. Gabriel Steg, Sharon-Lise T. Normand, Eugene Braunwald, Stephen D. Wiviott, David J. Cohen, David R. Holmes, Mitchell W. Krucoff, James Hermiller, Harold L. Dauerman, Daniel I. Simon, David E. Kandzari, Kirk N. Garratt, David P. Lee, Thomas K. Pow, Peter Ver Lee, Michael J. Rinaldi, Joseph M. Massaro, for the DAPT Study Investigators.
- DOI: 10.1056/NEJMoa1409312
- Unique identifier: NCT00977938.
- Investigadores del estudio DAPT.
Vídeo resumen en inglés del artículo
Documento de 55 páginas de material suplementario
