Comentario sobre el estudio IMPROVE IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), presentado durante las sesiones científicas de la American Heart Association, celebradas en Chicago (EE. UU.).

IMPROVE IT¹ es un estudio multicéntrico, aleatorio, a doble ciego, en el que se incluyeron 18.444 pacientes tras un síndrome coronario agudo (SCA). Los pacientes debían tener un ingreso hospitalario por infarto agudo de miocardio (IAM) con o sin elevación del segmento ST, o angina inestable menos de 10 días antes de su aleatorización, debían tener más de 50 años y una característica adicional de las siguientes: nueva alteración del segmento ST, troponinas positivas, DM, IAM previo, enfermedad arterial periférica, o cerebrovascular, cirugía de revascularización coronaria más de 3 años atrás, y enfermedad coronaria multivaso, con un colesterol LDL entre 50 mg/dL y 125 mg/dL (o 50-100 mg/dL si previamente estaban bajo tratamiento hipolipemiante). Los principales criterios de exclusión fueron cirugía coronaria para el tratamiento del SCA índice, tratamiento con estatinas más potentes que simvastatina 40 mg/día, aclaramiento de creatinina inferior 30 mL/min o hepatopatía activa.

El seguimiento medio fue de 57 meses, consiguiéndose un seguimiento para el objetivo principal en el 91% de pacientes, y del 97% para la supervivencia. Los pacientes tenían una media de 64 años de edad, con un 25% de mujeres, un 27% de DM, infarto previo al del ingreso índice del 21%, con un razonable porcentaje de revascularización del evento índice (70%), y con un colesterol LDL en el evento índice de 95 mg/dL. Los pacientes interrumpieron el tratamiento en un 42% de los casos.

Se obtuvo una reducción significativa de colesterol LDL de 95 mg/dL a 54 mg/dL en el grupo ezetimibe, y de 95 mg/dL a 70 mg/dL con simvastatina sin ezetimibe. También se reduce la proteína C reactiva y los triglicéridos. El objetivo principal del estudio, compuesto por muerte cardiovascular, infarto de miocardio, angina inestable, revascularización coronaria, AVC se redujo un 2,0% absoluto (reducción relativa del 6,4%, p=0,016), NNT 50, con unas curvas que se separan alrededor del año. El NNT en el análisis on treament (per protocol) es de 38. El primer objetivo secundario, compuesto de mortalidad total, infarto de miocardio, angina inestable, revascularización coronaria, AVC se redujo un 1,6% (reducción relativa del 5,2%, p=0,034). El segundo objetivo secundario, compuesto de revascularización urgente, infarto de miocardio y muerte por cardiopatía isquémica se redujo un 1,4%, que representa una reducción relativa del 8,8%, p=0,016). El tercer objetivo secundario era el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, angina inestable, revascularización coronaria, AVC. La reducción absoluta del riesgo fue del 1,7% (reducción relativa del 5,5%, p=0,035).

El riesgo de infarto de miocardio se redujo un 1,5% (reducción relativa del 13%, p=0,002). El de AVC se reduce un 0,6% absoluto (reducción relativa del 14%, p=0,052). El de AVC isquémico se reduce un 0,7% absoluto (reducción relativa del 21%, p=0,008). La reducción de muerte cardiovascular, infarto de miocardio y AVC es del 1,8% (reducción relativa del 10%, p=0,003; NNT 56).

En el análisis de subgrupos destaca el especial beneficio que tiene en los pacientes diabéticos, que constituyen un 30% de la población estudiada: en no diabéticos el objetivo principal se reduce un 0,6%, mientras que en diabéticos es del 5,5% (p para interacción de 0,023).

Comentario

Ezetimibe es un fármaco que inhibe la absorción de colesterol por parte de la proteína Niemann-Pick C1 like1, localizada en el epitelio del aparto digestivo. Es una proteína que está más expresada en pacientes diabéticos, lo que ayudaría a entender porqué este grupo de pacientes se beneficia más que los no diabéticos. Con IMPROVE IT, el primer estudio en esta última década que demuestra un beneficio clínico al añadir un hipolipemiante no estatina a una estatina, se contestan varias importantes preguntas. En primer lugar, bajar los niveles de colesterol LDL con un fármaco "no estatina" reduce los episodios cardiovasculares. En segundo lugar, bajar todavía más el colesterol LDL (de 65mg/dL a 50 mg/dL) aporta beneficio pronóstico, y en tercer lugar se confirma que ezetimibe tiene un perfil seguro.

Hasta la fecha se había observado que el uso de estatinas reducía la mortalidad y nuevos episodios cardiovasculares (a partir del estudio 4S)², y con estudios como el PROVE-IT se había demostrado que el tratamiento agresivo con estatinas a dosis elevadas mejoraba también el pronóstico comparado con estatinas a dosis más moderadas³. Hace justo un año se publicaron las guías americanas del tratamiento hipocolesterolemiante, que se basaban prácticamente de forma exclusiva en el uso de estatinas. La razón esgrimida era que los estudios con fibratos, niacina o inhibidores CETP no habían demostrado beneficio pronóstico. Con IMPROVE IT finalmente ha aparecido el estudio clínicamente relevante sobre la reducción de los niveles de colesterol con ezetimibe añadido a una estatina (simvastatina, estatina de moderada intensidad según las guías mencionadas), en el que se ha demostrado una mejoría pronóstica a pesar de partir con unos niveles LDL basales bajos.

Por tanto, IMPROVE IT ha acabado de corroborar la teoría lipídica: cuanto más se bajen los niveles de colesterol LDL, mayor mejoría pronóstica se obtiene, independientemente de con qué se baje el colesterol LDL. Ya en la década de los 80 se observó que el tratamiento con colestiramina mejoraba el pronóstico⁴. En dicho estudio, con un seguimiento mediano de 7,4 años, se demostró una reducción significativa del 19% del objetivo principal compuesto (infarto de miocardio y muerte por cardiopatía isquémica) respecto placebo. Por otro lado, con IMPROVE IT se demuestra que la reducción del colesterol LDL obtenida todavía no detecta una curva en J en cuanto a pronóstico, sino que se sitúa perfectamente en la recta de regresión que asocia los episodios cardiovasculares con el nivel de colesterol LDL conseguido, como ocurre con las estatinas. Además, dicha reducción se obtiene con gran seguridad, sin incremento de efectos indeseables respeto el grupo placebo (litiasis, alteraciones hepáticas, cáncer, rabdomiolisis, mialgias). Además, el hecho que los objetivos secundarios también fueron positivos refuerza los resultados, sobretodo a raíz de la disminución de IAM y AVC. Los resultados que se obtienen con el grupo de pacientes diabéticos se deberán valorar en futuros estudios, aunque como se ha comentado previamente la plausibilidad biológica es sólida.

El estudio ha tenido sus problemas, ya que con un seguimiento tan largo, con las noticias que surgían sobre eventual incremento de cáncer asociado a ezetimibe y la recomendación de la FDA de no usar la dosis de 80 mg de simvastatina se llegó a una tasa de abandono del tratamiento del 48% de pacientes, aunque el seguimiento se ha podido completar en un 97%. No cabe duda que la potencia estadística se ha visto mermada, y a pesar de ello el estudio ha sido positivo. Esto puede ser un motivo por el que el NNT para reducir un episodio del objetivo principal es de 50 (durante 7 años). Puede parecer bajo, pero posiblemente es mucho mejor que el NNT de doblar la dosis de estatina o cambiar a una estatina más potente.

Por tanto IMPROVE IT probablemente marca un punto de inflexión en la historia del tratamiento hipocolesterolemiante. Se demuestra que la reducción agresiva del colesterol LDL tras un síndrome coronario agudo (de 70 a 50 mg/dL) reduce el objetivo principal del estudio, en la línea de la recta de regresión que se observa en los estudios con estatinas. IMPROVE IT posiblemente inducirá algún cambio en las guías en futuras revisiones. Otra posibilidad es que pueda ayudar a evitar la posibilidad de diabetogenicidad con estatinas a dosis altas en aquellas personas con mayor riesgo de presentar dicha complicación (por ejemplo, con riesgo FINDRISC, FINnish Diabetes RIsk Score, elevado)⁵.

Bibliografía

1. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383–9.
2. Cannon CP, et al. IMPROVE IT. Sesiones Científicas de la AHA. Lunes 17.11.14, Chicago, USA
3. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495–504
4. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984;251(3):351-64
5. Sattar NA, Ginsberg H, Ray K, et al. The use of statins in people at risk of developing diabetes mellitus: Evidence and guidance for clinical practice. Atherosclerosis Supplements 2014;15(1):1-15