La existencia de biomarcadores que aclaren la susceptibilidad de un paciente de responder a un tipo u otro de terapia facilitaría en teoría el abordaje e incrementaría las probabilidades de éxito. Los autores plantean que un biomarcador basado en el aclaramiento de nicotina puede ser una herramienta útil a la hora de seleccionar el tratamiento.
Loa autores determinaron el ratio de 2 metabolitos derivados de la nicotina en fumadores activos (Nicotine-Metabolite Ratio NMR =3'hidroxicotinina/cotinina), este cociente refleja la actividad del CYP2A6 hepático, enzima responsable del metabolismo de la nicotina. En estudios previos se ha descrito la existencia de metabolizadores lentos, que en general responden mejor a las terapias basadas en sustitutos de nicotina, y metabolizadores normales, que suelen responder mejor a terapias no nicotínicas como bupropion. Con el fin de estudiar el impacto del tipo de metabolismo sobre la respuesta a vareniclina, los autores realizan un estudio randomizado doble ciego donde 1.246 pacientes fumadores (662 metabolizadores lentos y 584 metabolizadores normales) se estratificaron 1:1:1 a 3 ramas de tratamiento durante 11 semanas:
- Parche placebo y comprimido placebo
- Parche activo y comprimido placebo
- Parche placebo y vareniclina
Se estableció un punto de corte arbitrario para diferenciar a los metabolizadotes lentos de los normales. Todos los pacientes recibieron apoyo motivacional (una sesión presencial inicial y varias sesiones telefónicas por personal entrenado). Se realizó un análisis "por intención de tratar" realizando seguimiento hasta el mes 12 después de la fecha de cese. El objetivo principal fue comparar la eficacia del parche de nicotina frente a vareniclina en función del NMR (metabolizadores lentos versus normales). Para ello se determinó la tasa de abstinencia puntual al final del tratamiento (semana 11), considerando abstinencia el no haber dado una sola calada en los 7 días previos y tener una cooximetría <8ppm. Las pérdidas de seguimiento se contabilizaron como recaídas.
Como en estudios previos, se demuestra que los metabolizadotes lentos suelen ser más jóvenes, con mayor proporción de sexo masculino, y un consumo menor de cigarrillos por día. Vareniclina fue más eficaz que el parche de nicotina en metabolizadores normales (OR 2,17, 95% IC 1,38-3,42; p=0,001) pero no en los metabolizadotes lentos (OR 1,13, 0,74-1,71; p=0,56), estableciéndose una interacción significativa entre el tipo de metabolismo y la respuesta al tratamiento tanto al final del mismo como a los 6 meses (no a los 12 meses). Se calculó el NNT frente a placebo, en metabolizadotes normales fue de 26 para el parche y de 4,9 para vareniclina, mientras en metabolizadotes lentos se estimó en 10,3 y 8,1 respectivamente.
Tasas de abandono por grupo de tratamiento. Extraído de http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(14)70294-2.
El tipo de metabolismo también influyó en la aparición de efectos secundarios frente a placebo, siendo más frecuente su aparición con vareniclina en metabolizadotes lentos (fundamentalmente náuseas y sueños anormales). No hubo diferencias significativas en la adherencia a la terapia farmacológica, que tampoco se vio influida por el tipo de metabolismo.
Entre todas las covariables, solo el grado de dependencia a la nicotina según la puntuación del test de Fageström predijo la abstinencia a los 6 meses.
Comentario
El estudio pretende encontrar un predictor que diferencie a priori a los pacientes que se benefician más de terapias basadas en sustitutos de la nicotina frente a terapias no nicotínicas como vareniclina. A pesar del impacto del metabolismo de la nicotina sobre la respuesta al tratamiento, las críticas razonables que se le pueden realizar son:- Determinar en cociente 3'hidroxicotinina/cotinina tiene un coste (los autores lo estiman en 50 dólares por muestra), requiere una muestra de sangre y retrasa el inicio del tratamiento. La determinación podría ser de utilidad en unidades especializadas y en pacientes difíciles, pero no parece que sea una estrategia a nivel poblacional, como se requiere en un problema de salud pública tan importante como el tabaquismo.
- En la práctica real la elección del tratamiento viene más condicionada por las preferencias del paciente o por sus experiencias previas (por ejemplo, hay pacientes que no desean ponerse parches, o pacientes que no quieren tomar fármacos).
- El impacto del tipo de metabolismo sobre la respuesta a las terapias solo es significativo al final del tratamiento y a los 6 meses, a los 12 meses las tasas de abstinencia no reflejan diferencias significativas entre vareniclina y parches, ni existe interacción significativa con el tipo de metabolismo.
- Las tasas de abstinencia al año son bajas, sin diferencias significativas entre parches y vareniclina, y sin interacción significativa con el tipo de metabolismo. Queda por dilucidar si alargar el tratamiento en función del tipo de metabolismo puede aumentar la tasa de abstinencia.
- Como en otros estudios de abordaje farmacológico, se excluyeron pacientes con comorbilidades psiquiátricas, pacientes que por otro lado tienen alta prevalencia de tabaquismo.
Referencia
- Lerman C, Schnoll RA, Hawk LW Jr, Cinciripini P, George TP, Wileyto EP, Swan GE, Benowitz NL, Heitjan DF, Tyndale RF; on behalf of the PGRN-PNAT Research Group.
- Lancet Respir Med. 2015 Jan 9. pii: S2213-2600(14)70294-2. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70294-2. [Epub ahead of print]
