La evidencia sobre el uso de bivalirudina como anticoagulante en el tratamiento del IAMCEST con angioplastia primaria es inconsistente. En este metaanálisis de los ensayos clínicos EUROMAX y HORIZONS AMI los autores buscan solventar algunas de las dudas existentes.
En el ensayo HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes with RevasculariZatiON and Stents in Acute Myocardial Infarction), 3.602 pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea primaria (ICPP) por un infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) y tratados con bivalirudina, tuvieron tasas de hemorragia y mortalidad más bajas, pero tasas superiores de trombosis aguda del stent en comparación con los tratados con heparina + inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa (GPI)1.
Los cambios subsecuentes en la ICPP, incluyendo el uso de inhibidores P2Y12 potentes, acceso radial frecuente y administración de medicación pre-hospitalaria, se incorporaron en el ensayo EUROMAX (European Ambulance Acute Coronary Syndrome Angiography), que asignó 2.218 pacientes a bivalirudina o heparina ± GPI antes de la ICP primaria2.
El objetivo de este estudio fue examinar los resultados de la anticoagulación del procedimiento con bivalirudina frente a heparina ± GPI para la ICPP, dado los cambios en la ICPP.
Las bases de datos del HORIZONS-AMI (NCT00433966) y EUROMAX (NCT01087723) se combinaron para un análisis a nivel de paciente. La prueba de Breslow-Day evaluó la heterogeneidad entre ambos ensayos.
Un total de 5.800 pacientes fueron aleatorizados a bivalirudina (n=2.889) o heparina ± GPI (n=2.911). El acceso radial se utilizó en 21,3% de los pacientes, se utilizó prasugrel/ticagrelor en 18,1% de los pacientes y se utilizó GPI en 84,8% del grupo control. El uso de bivalirudina en comparación con heparina ± GPI resultó en una reducción de las tasas de sangrado mayor a 30 días (4,2% vs. 7,8%; riesgo relativo [RR]: 0,53; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,43 a 0,66; p<0,0001), trombocitopenia (1,4% vs. 2,9%, RR: 0,48; IC 95%: 0,33-0,71; p=0,0002), y mortalidad cardiaca (2,0% vs. 2,9%; RR: 0,70; IC 95%: 0,50 a 0,97; p=0,03), sin diferencias significativas en las tasas de reinfarto, revascularización guiada por isquemia, ictus y mortalidad por cualquier causa. La bivalirudina se asoció con un incremento de la tasa de trombosis aguda del stent (<24 h) (1,2% vs. 0,2%; RR: 6,04; IC 95%: 2,55 a 14,31; p<0,0001), sin diferencias significativa en la tasa de trombosis subaguda del stent. La variable resultado compuesta: eventos clínicos adversos netos fue menor con bivalirudina (8,8% vs 11,9%; RR: 0,74; IC 95%: 0,63 a 0,86; p<0,0001). No hubo heterogeneidad significativa entre los 2 ensayos para estos resultados y los resultados fueron consistentes a través de los principales subgrupos.
Pese al aumento de trombosis aguda del stent, la ICPP con bivalirudina mejoró los resultados clínicos netos a los 30 días, con reducciones significativas en la hemorragia grave, trombocitopenia y transfusiones en comparación con la heparina ± GPI, resultados que fueron consistentes con la evolución de la técnica de ICPP y farmacoterapia.
Comentario
Dentro de las fortalezas de este análisis podemos destacar que los datos provienen de dos ensayos clínicos aleatorizados: 5.800 pacientes, 188 centros a nivel mundial, eventos adjudicados por comité ciego al tratamiento y análisis a nivel de paciente lo que permite un análisis muy detallado, incluso de la cronicidad de los eventos (otorga alto nivel de evidencia en metaanálisis).
Sin embargo, dentro del editorial de Sanjay Kaul se mencionan importantes limitaciones de este análisis3:
1. A pesar de no haber heterogeneidad estadística, clínica y conceptualmente los estudios distan sustancialmente uno de otro.
- El estudio HORIZONS-AMI el objetivo era comparar la eficacia y seguridad de la bivalirudina vs heparina + GPI, se realizó la aleatorización en el hospital de PCI, previamente algunos pacientes ya habían recibido heparina y el uso de GPI de rutina era la práctica clínica habitual. El estudio EUROMAX el objetivo era comparar la eficacia y seguridad de la bivalirudina vs heparina ± GPI iniciados en la atención prehospitalaria, los pacientes eran aleatorizados y se iniciaba el fármaco en la ambulancia, ningún paciente aleatorizado a bivalirudina recibió previamente heparina y el uso de GPI fue de rescate y a criterio del investigador.
- Los avances en las técnicas de ICP, tipos de stents, uso del acceso radial, uso de inhibidores de P2Y12 potentes; cambiaron sustancialmente de un estudio a otro.
2. Combinar en un objetivo primario un objetivo de eficacia (isquemia) y un objetivo de seguridad (sangrado), si bien es positivo ya que aumenta la tasa de eventos lo que hace más factible el estudio, a menudo son engañosos por ineficacia relativa (hace ver a drogas más seguras como igual o más eficaces que drogas con eficacia demostrada).
3. Desde el punto de vista estadístico se utilizan tres objetivos principales, todos variables resultado compuestas, y se realiza un sin número de contrastes de hipótesis; sin embargo nunca se realizó ninguna penalidad estadística y se tomo como límite de significancia estadística p<0,05. Esto indica que hay una alta probabilidad de error tipo I.
4. No existe una explicación plausible de porque la bivalirudina es capaz de disminuir la mortalidad cardiaca sin disminuir significativamente la tasa de reinfarto, revascularización guiada por isquemia. Se ha publicado un análisis secundario del HORIZONS-AMI donde se buscaba determinar los factores predictivos de disminución de la mortalidad cardiaca donde se encontró la prevención del sangrado como una explicación únicamente parcial4. Cabe destacar que únicamente en el HORIZONS-AMI se encontró un disminución de la mortalidad cardiaca pero este estudio no estaba potenciado en muestra para este evento, lo que aumenta la probabilidad de que este hallazgo sea un error tipo I.
Posterior a la publicación del HORIZONS-AMI además del EUROMAX se han publicado tres ensayos clínicos aleatorizados con resultados inconsistentes:
- HEAT-PPCI (NCT01519518): en comparación con bivalirudina, la heparina reduce la incidencia de eventos isquémicos adversos en el entorno de ICPP por SCACEST, sin aumento de complicaciones hemorrágicas5.
- BRAVE-4 (NCT00976092): en pacientes con SCACEST, no se encontró diferencias significativas en el resultado clínico neto (objetivo isquémico y hemorrágico) entre prasugrel mas bivalirudina vs clopidogrel mas heparina. Ensayo terminado prematuramente (548 pacientes reclutados de 1.240 por protocolo, 44%) (6).
- BRIGHT (NCT01696110): en pacientes con SCA, la bivalirudina sola a los 30 días y un año, disminuyó la tasa de eventos adversos netos (compuesto de muerte, reinfarto, isquemia producida por revascularización del vaso diana, accidente cerebrovascular o sangrado) comparado con heparina sola o heparina + GPI. Esta diferencia fue dada en mayor proporción por la prevención de sangrados (no hubo diferencias en el objetivo secundario de isquemia). No hubo diferencia en la tasa de trombosis del stent (aguda y subaguda)7.
En un metaanálisis reciente, se incluyeron 13 ensayos clínicos aleatorizados (incluyendo el HORIZONS-AMI, EUROMAX, HEAT-PPCI, BRAVE-4, BRIGHT, etc.) sumando un total de 24.605 pacientes. El mismo tenía como objetivo comparar la seguridad y la eficacia a los 30 días de la bivalirudina frente a la heparina ± GPI en SCA. Los autores concluyeron que en los pacientes con SCA la bivalirudina se asociaba con una reducción significativa de los sangrados mayores pero con un marcado incremento en la tasa de trombosis aguda del stent8.
La guía vigente de revascularización coronaria de la Sociedad Europea de Cardiología, para la anticoagulación con bivalirudina en SCACEST da un nivel de evidencia A y grado de recomendación IIa (no incluidos los resultados del BRIGHT). Concluye: los estudios recientes que comparan bivalirudina con heparina sin uso sistemático de GPI aumentan la preocupación por el incremento del riesgo de trombosis aguda del stent, mientras que las diferencias en los sangrados importantes son pequeñas9. Específicamente en análisis comentado el número necesario para tratar (NNT) para muerte cardiaca fue de 111, NNT para sangrado mayor no relacionada a CABG fue de 83 y número necesario para hacer daño (NNH) para trombosis aguda del stent fue de 100.
En marzo de este año se presentaran los resultados del ensayo clínico aleatorizado MATRIX (NCT01433627) que tiene como objetivo determinar de forma concluyente el papel del acceso transradial y la infusión bivalirudina en todo el espectro de pacientes con SCA sometidos a ICP contemporánea. El diseño incluye tres aleatorizaciones no factoriales. Primera aleatorización para acceso radial vs. femoral (N=8.200), segunda donde se compara el uso de bivalirudina sola vs. Heparina No Fraccionada ± GPI provisional (n=6.500) y tercera donde se compara detener la perfusión de bivalirudina luego del procedimiento vs. 4 horas después10.
Sin duda la evidencia y opiniones del los expertos con respecto a la anticoagulación con bivalirudina en la ICCP por SCACEST es diversa y hasta cierto punto controvertida11. El ensayo MATRIX ha sido diseñado y potenciado en muestra para "determinar concluyentemente" las dudas hasta ahora presentes. Algo objetivo es que evitar un evento con bivalirudina puede ser muy costoso: aumento riesgo de trombosis aguda del stent, además es 400 veces más cara que la heparina.
Referencia
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