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PEGASUS: ticagrelor en cardiopatía isquémica crónica. Buscando el paciente adecuado

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Ensayo clínico que aleatoriza pacientes que habían tenido un infarto de miocardio 1 a 3 años antes a ticagrelor a una dosis de 90 mg dos veces al día, ticagrelor a dosis de 60 mg dos veces al día, o a placebo evaluando un compuesto de muerte cardiovascular, infarto o ictus.

El estudio PEGASUS-TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis in Myocardial Infarction 54) parte de que potencial beneficio de la terapia con doble antiagregación más allá del año tras el infarto de miocardio no ha sido establecido todavía. Los autores investigaron la eficacia y seguridad del ticagrelor, un antagonista del receptor P2Y12 con eficacia establecida tras un síndrome coronario agudo (SCA) en este contexto.

La metodología fue la siguiente: se asignaron aleatoriamente, con doble ciego en un reparto 1:1:1, 21.162 pacientes que habían tenido un infarto de miocardio 1 a 3 años antes a ticagrelor a una dosis de 90 mg dos veces al día, ticagrelor a dosis de 60 mg dos veces al día, o a placebo. Todos los paciente estaban recibiendo una dosis baja de aspirina y fueron seguidos durante una mediana de 33 meses. El objetivo de eficacia primaria fue un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, o ictus. El objetivo primario de seguridad fue un sangrado mayor según la clasificación TIMI.

Os recuerdo brevemente que es un sangrado mayor según TIMI: 1) cualquier sangrado intracreaneal; o 2) signos clínicamente manifiestos de hemorragia asociados con una caída en la hemoglobina ≥5 g/dL (o del hematocrito ≥15%), o 3) sangrado mortal (un evento de sangrado que llevó a la muerte en un período de 7 días).


Los resultados fueron los siguientes: las dos dosis de ticagrelor redujeron, si se comparaban con placebo, la tasa del objetivo primario de eficacia, con tasas de Kaplan-Meieir a 3 años de 7,85% en el grupo de ticagrelor 90 mg dos veces al día, 7,77% en el grupo que recibió 60 mg de ticagrelor dos veces al día, y 9,04% en el grupo placebo (hazard ratio para 90 mg de ticagrelor vs. placebo 0,85; intervalo de confianza [IC] 95% 0,75-0,96; P=0,008; hazard ratio para 60 mg de ticagrelor vs. placebo 0,84; IC 95% 0,74-0,95; P=0,004). Las tasas de sangrado mayor TIMI fueron más altas con ticagrelor (2,60% con 90 mg [HR 2,69 (1,96–3,70)] y 2,30% [HR 2,32 (1,68-3,21)] con 60 mg) que con placebo (1,06%) (P<0,001 para cada dosis vs. placebo); las tasas de hemorragia o sangrado mortal en los tres grupos fueron 0,63%, 0,71,% y 0,60%, respectivamente.

Los autores ante estos hallazgos concluyeron que en pacientes con un infarto de miocardio de más de un año de evolución, el tratamiento con ticagrelor reducía significativamente el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, o ictus, e incrementaba el riesgo de sangrado mayor.

Comentario

Ya era sabido que los pacientes que han sufrido un infarto presentan un riesgo más elevado para episodios recurrentes isquémicos, por lo que se esperaría que una prevención secundaria intensiva derivase en un beneficio en dicha población. Un elemento clave en la fisiopatología de los episodios cardiovasculares isquémicos es la plaqueta activada, la aspirina reduce ese riesgo en el SCA y en la fase de prevención secundaria en pacientes con infarto antiguo. La duda que existía era si la suma de un antagonista de los receptores P2Y12 en pacientes en prevención secundaria (no en SCA donde en primer año es claro el beneficio) de infarto de miocardio podía ser beneficiosa. Su análisis será complejo y buena prueba de ello son las 45 páginas de material suplementario que lo acompañan.

Los datos de DAPT ya nos apuntaron que la prolongación de la doble antiagregación tras un año del evento agudo podía aportar un beneficio, aunque en el caso de PEGASUS la inclusión fue distinta ya que los pacientes podían ser incluidos tras 1 a 3 años del infarto agudo y se fue menos restrictivo con la historia de sangrado según los autores y los pacientes incluidos eran de un perfil peor. Pero veamos cuales han sido los criterios de inclusión del estudio para conocer ese "paciente apropiado": mayores de 50 años, que tolerasen aspirina diaria (75-150 mg) con historia previa de infarto de miocardio hace 1 a 3 años y con al menos uno de estos factores:

  • Edad ≥65 años
  • Diabetes mellitus con medicación
  • Historia de un segundo infarto de miocardio espontáneo
  • Enfermedad multivaso
  • Enfermedad renal crónica no terminal.
En cuanto a los criterios de exclusión destacan:
  • Necesidad de anticoagulación oral crónica
  • Pacientes con historia conocida de alteración en la coagulación o diátesis hemorrágica
  • Pacientes con historia de sangrado intracraneal, anomalía vascular intracraneal o sangrado gastrointestinal en los últimos 6 meses
  • Ictus isquémico
  • Cirugía cardiaca en los últimos 5 años
En cuanto a los resultados interpretados para la dosis de 90 mg, para prevenir el objetivo primario el NNT fue de 85 con una reducción del riesgo absoluto del 1,2% y del riesgo relativo del 15%; en cuanto a la dosis de 60 mg tenemos un NNT de 54, reducción absoluta del 1,86 y relativa del 16%. Otra forma de presentar esto que consta en el artículo es que por cada 10.000 pacientes que empiezan el tratamiento se van a prevenir 40 objetivos primarios al año con la dosis de 90 mg y 42 con la dosis de 60 mg.

Y en cuanto a sangrados, según los autores, se estima que por cada 10.000 pacientes habrá 41 sangrados TIMI mayores al año con la dosis de 90 mg y 31 con la dosis de 60 mg. La aparición de disnea fue más frecuente en el grupo de ticagrelor con tasas a 3 años de 18,9% con 90 mg y 15,8% con 60 mg, siendo en placebo del 6,3%, obligando a la suspensión del tratamiento en solo el 6,5% o 4,5% en 90 mg y 60 mg respectivamente.

Si buscáis en el análisis por subgrupos en lo que se refiere a sangrado no hay ninguna característica que confiera un menor riesgo de sangrado claramente; cosa diferente es el análisis para prevención de episodios isquémicos que puede mostrar matizaciones como los menores de 75 años o lo que se sometieron a intervencionismo por ejemplo donde el beneficio fue mayor

En un editorial que acompaña al artículo, John F. Keaney Jr., con un título muy adecuado, Balanceando los riesgos y beneficios de la doble antiagregación, afirma que los datos presentados le llevan a especular inmediatamente al respecto de si la doble antiagregación con agentes de alta potencia se está acercando a un punto donde el retorno que se obtiene es cada vez más bajo (the point of diminishing returns), argumento que comparto ya que es muy difícil ofrecer un beneficio adicional sin presentar algún riesgo añadido como en este caso es el sangrado. En lo del sangrado habría que discutir, como dice el editorialista, si es lo mismo sufrir un nuevo episodio isquémico o un episodio de sangrado.

Para concluir, me quedaría con la conclusión que cerró Sabatine su presentación Long-Term Dual Antiplatelet Therapy With Low-Dose Aspirin and Ticagrelor Should be Considered in Appropriate Patients With a Myocardial Infarction. Ahora el problema o reto que nos queda es definir y encontrar ese paciente apropiado que se va a beneficiar de prolongar doble antiagregación sin un excesivo riesgo de sangrado.

Referencia


Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction

  • Marc P. Bonaca, Deepak L. Bhatt, Marc Cohen, Philippe Gabriel Steg, Robert F. Storey, Eva C. Jensen, Giulia Magnani, Sameer Bansilal, M. Polly Fish, Kyungah Im, Olof Bengtsson, Ton Oude Ophuis, Andrzej Budaj, Pierre Theroux, Mikhail Ruda, Christian Hamm, Shinya Goto, Jindrich Spinar, José Carlos Nicolau, Robert G. Kiss, Sabina A. Murphy, Stephen D. Wiviott, Peter Held, Eugene Braunwald, Marc S. Sabatine, for the PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators.
  • NEJM 2015 published first online March 14, DOI: 10.1056/NEJMoa1500857


Clinical Trial Registration

  • Unique identifier: NCT01225562.
  • Investigadores del estudio PEGASUS.

Enlace al material suplementario

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