Esta era una pregunta jocosa en ambientes pijos hace unos años. Pero sirve para introducir una discusión no belicosa sobre un tema que sale con frecuencia en foros científicos: la responsabilidad de los diseñadores de los ensayos clínicos en esta era de la medicina basada en ellos.
Los diseños de los estudios clínicos son trascendentales para que sus resultados sirvan para aumentar los conocimientos o, en cambio, los encenaguen. Cada vez hay más estudios "negativos" (o tal vez antes no se publicaban). La causa en la mayoría de los casos es la imposibilidad de que continuamente se consigan resultados deslumbrantes. Pero otras veces la culpa es de los diseños inadecuados. Que en algunos campos han llegado a frenar seriamente el progreso científico.
Un ejemplo paradigmático es el del estudio I-PRESERVE sobre la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (por cierto, a la otra variedad no deberíamos llamarle con función ventricular deprimida. Deprimida quiere decir decaída anímica o económicamente; en este caso la función está disminuida). Fueron tan inhábiles los diseñadores en la definición de los criterios de selección que acabaron incluyéndose en dicho estudio pacientes que no tenían en realidad insuficiencia cardiaca: disneas por patologías respiratorias, descondicionamientos sin cardiopatía, cardiopatías degenerativas varias, etc. Por culpa de este diseño irreflexivo nos hemos quedado sin saber si los inhibidores angiotensínicos -en teoría favorables fisiopatológicamente (mecanísticamente como traducen perezosamente algunos)- son eficaces en esta enfermedad.
En la insuficiencia cardiaca aguda también hay diseños inadecuados -sobre todo en cuanto a las variables de análisis- que han llevado a una confusión irresoluble: los fármacos que reducen la disnea empeoran la mortalidad y al revés. Disneas medidas de formas muy alejadas de la clínica habitual. Y mortalidades tabuladas mucho tiempo después de aplicar tratamientos de actuación breve. Todo un despropósito.
En ocasiones los criterios de inclusión son tan restrictivos que si el estudio es "positivo" su aplicación a la práctica queda limitada chuscamente. Viene a la memoria el caso de prasugrel, un excelente antiagregante con virtudes superiores al habitual clopidogrel, para prescribir el cual hay que excluir (exagerando algo) a los pacientes muy mayores, livianos, sin determinados antecedentes y con cierto grado de disfunción renal. Algo parecido va a suceder parece con edoxabán y el hiperaclaramiento de creatinina (¿?).
A veces los diseñadores se pasan de ingenuos. Eso es lo que sucedió en los estudios (ACCORD, ADVANCE, VADT) tras los que hubo que echar marcha atrás en el control glucémico intensivo y sus pretendidos efectos positivos sobre las complicaciones cardiovasculares. Diseñaron tratamientos hipoglucemiantes tan intensivos que lógicamente hubo más hipoglucemias y en consecuencia más complicaciones, en lugar de menos como se pretendía. No recordaron una norma básica de la medicina y de la farmacoterapia: todos los fármacos tienen dos caras. Los anticoagulantes previenen las trombosis pero provocan hemorragias, los antihiperglucemiantes pueden causar hipoglucemias, los antiarrítmicos quitan unas arritmias e inducen otras, etc.
Otras veces los diseñadores sacan pecho y se atreven a lo que no debieran. Pasó en el estudio SIGNIFY. Este estudio "negativo" casi se cargó a un excelente fármaco como ivabradina. ¡A quién se le ocurre permitir su asociación con otro fármaco bradicardizante como diltiazem y encima testar una dosis superior a la que ya estaba funcionando!
Los diseñadores también pueden pecar en otro sentido. Con demasiada frecuencia hacen diseños tan enrevesados que los resultados son equívocos (léase "maleables") cualesquiera que sean. Un ejemplo especialmente desastroso en opinión de muchos es el del estudio ACUITY. De hecho, solo ciertas inteligencias privilegiadas (F.W. y pocos más) son capaces de entender su diseño y sus resultados. La conclusión que muchos sacaron o se les indujo a pensar es que el fármaco testado en el citado estudio (bivalirudina) reducía las hemorragias frente a los comparadores; pero esta reducción se debía sobre todo a los hematomas inguinales, que los astutos diseñadores incluyeron entre las variable de análisis. Después ha habido otros estudios con este mismo fármaco con resultados de todos los colores, de modo que hoy es el día en que nadie sabe realmente si es claramente mejor que heparina o peor (además de más caro).
El fracaso mayor de un diseñador es que el estudio se suspenda prematuramente. Sea cual sea la razón. Cuando el estudio se suspende por demostración de que es eficaz antes de alcanzar el número de pacientes previsto, quiere decir que los benditos diseñadores se equivocaron en los cálculos previos. Si la suspensión es por futilidad (caso reciente de dalcetrapib, por ejemplo) indica que el tratamiento por mucho que se empeñen no es ni bueno ni malo. O sea, que nos han hecho perder el tiempo y han tirado el dinero. Lo peor es que el estudio deba suspenderse por perjuicio, lo cual significa que se han puesto en riesgo a los pacientes que tuvieron la mala suerte de caer en el grupo de un tratamiento nuevo que no solo no mejora nada sino que es perjudicial.
Para no acabar con una nota negativa. La mayoría de los estudios no son como los antes citados. Los grandes ensayos tienen diseños ajustados, cabales y precisos que son en gran parte responsables de su éxito. Es de justicia reconocerlo. Y a la vez analizarlos críticamente, claro.
Dr. Eduardo Alegría Ezquerra
Servicio de Cardiología. Policlínica Gipuzkoa, San Sebastián.
