Se realizó una búsqueda en las bases de datos de MEDLINE y COCHRANE (1993–2014) de la literatura publicada en inglés en revistas revisadas por pares, que incluyera resultados sobre el efecto de la digoxina en la mortalidad por cualquier causa en sujetos con FA y/o IC. Un total de 19 artículos fueron incluidos en el análisis (n=326.426 pacientes): 9 de ellos en pacientes con FA, 7 en IC y 3 con ambas condiciones patológicas.
Los resultados mostraron que el uso de digoxina se asoció con un aumento del riesgo relativo de mortalidad total (HR 1,21; IC 95%, 1,07 a 1,38, P 0,01] comparado con los pacientes que no recibieron digital. En el subgrupo de AF (235.047 pacientes) el incremento fue del 29% (HR 1,29; IC 95% IC, 1,21 a 1,39), y de un 14% (HR 1,14, IC 95%, 1,06 a 1,22) en los estudios de pacientes con IC (n=91.379).
Esta amplia revisión sistemática sugiere que la utilización de digoxina se asocia a un incremento de la mortalidad, en particular en los pacientes con FA.
Comentario
El presente metaanálisis es el de mayor tamaño y con criterios de selección de los estudios más rigurosos realizado hasta la fecha. Sin embargo, aunque su aportación es muy relevante sobre el uso de digoxina y mortalidad, no acaba de cerrar definitivamente la cuestión.
De los 19 estudios incluidos, solo el ensayo clínico DIG (Garg 1997 y DIG ancillary, Ahmed 2006) con 7.788 pacientes incluidos, tiene un diseño apropiado (con suficiente calidad) para responder la pregunta que se plantea. El resto de estudios son desde los primeros (1994) de discontinuación de la digital en pacientes que la utilizaban, hasta análisis post-hoc de estudios cuyo objetivo no era este, análisis de bases de datos, estudios retrospectivos de cohortes, estudios observacionales y registros prospectivos.
Solamente en 6 de los 19 estudios (3 de FA y 3 de IC), incluidos DIG y DIG ancillary se aportaba la dosis promedio de digoxina utilizada, que varió entre 0,126 mg/día a 0,25 mg/día. Los niveles de digoxinemia solo se recogen en 3 estudios.
El ensayo DIG estudió pacientes con IC que estaban en ritmo sinusal a la inclusión, y fueron asignados al azar para recibir digoxina o placebo. Aunque se observó una reducción en la hospitalización por IC cercana al 30%, no hubo ningún efecto de la digoxina en los resultados de mortalidad.
A pesar de que han pasado casi 20 años, el DIG sigue siendo la evidencia disponible más robusta (ensayo prospectivo, aleatorizado, comparado con placebo) sobre digoxina y mortalidad. En cuanto a la FA, donde la insuficiencia cardíaca con función sistólica preservada a menudo coexisten, el análisis de un estudio auxiliar preespecificado mostró resultados similares.
Los investigadores del DIG publicaron un análisis post hoc (que conserva por tanto la aleatorización), que sugería que la mortalidad estaba fuertemente asociada a la digoxinemia: los pacientes con niveles en rango de 0,5-0,9 ng /ml obtenían un claro beneficio clínico (incluida la reducción de mortalidad) mientras que niveles superiores se relacionaban con un aumento significativo de la mortalidad total.
A pesar de este y otros estudios, los niveles séricos de digoxina de referencia siguen siendo de 0,8-2,0 ng/ml para la gran mayoría de laboratorios clínicos (no solo en España) lo que debería ser revisado.
En práctica clínica, una dosis baja de digoxina puede resultar muy útil para el control de la frecuencia cardiaca en pacientes con FA (actualmente se utiliza en 1 de cada 3 pacientes) en general de forma combinada con betabloqueantes (tratamiento de primera línea en la insuficiencia cardiaca sistólica) o con calcioantagonistas bradicardizantes para el control de frecuencia. Incluso la digoxina sola se recoge en las Guías como una opción en pacientes mayores y físicamente inactivos.
Probablemente, los niveles séricos de digoxina deberían ser más frecuentemente medidos, y no solo cuando se sospecha toxicidad. Más aún en el contexto clínico que nos movemos, con pacientes de 75-80 años de promedio (pacientes con IC, con FA o ambas) con abundante comorbilidad, incluido el deterioro de la función renal casi siempre presente.
Está claro que la tecnología permite cada vez más y mejor, el manejo de las bases de datos, alcanzando n muy altas en los estudios y con nuevos modelos de ajuste estadístico (por ej, propensity matching score) que aumentan la precisión, con una mayor neutralización de los posibles factores de confusión y "pareciéndose" cada vez más a un estudio prospectivo aleatorizado. Sin embargo, aunque la potencia estadística aumente, este tipo de estudios no sustituyen la evidencia aportada por un ensayo clínico. Por tanto, harán falta ensayos que evalúen prospectiva y aleatorizadamente el efecto de la digoxina, en una utilización realmente contemporánea (además de betabloqueantes y con dosis bajas y ajustadas), sobre la mortalidad y otros resultados clínicos importantes.
Mientras tanto, más aún a la vista de este importante estudio, parece prudente reservar la digoxina, en general, a una segunda línea de tratamiento para el control de la frecuencia cardiaca en la FA, además de betabloqueantes (o calcioantagonistas si la función sistólica es normal) y siempre a dosis bajas buscando los niveles terapéuticos que se han mostrado más seguros. Con mayor motivo si el paciente presenta insuficiencia cardiaca, una asociación muy común en la práctica diaria.
Referencia
Digoxin-Associated Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis of the Literature
- Vamos M, Erath JW, Hohnloser SH.
- European Heart Journal 2015. doi:10.1093/eurheartj/ehv143.
