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Seguridad cardiovascular de los antidiabéticos orales. Estudio TECOS

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En los últimos tiempos en cardiología se habla de las epidemias de fibrilación auricular (FA) y de insuficiencia cardiaca (IC). Sin embargo, las verdaderas epidemias son las de obesidad y sobrepeso. 

Más del 60% de la población española de alto riesgo cardiovascular se encuentra afectada y su control aportaría un beneficio del 10% anual. La realidad en el seguimiento de estas, es que la tasa de control del sobrepeso/obesidad es bajísima, aunque no se han diseñado estudios que las tuvieran como objetivo. A su vez, la diabetes mellitus y la obesidad están teniendo un papel relevante en el incremento de FA e IC. A pesar de ello, la diabetes mellitus es el factor de riesgo cardiovascular que menos dominamos los cardiólogos.

Los resultados de un seguimiento a largo plazo post-estudio del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)1 y los de un metaanálisis muestran que por cada reducción de un 1% de la hemoglobina glicosilada se reduce un 15% el riesgo relativo cardiovascular2. Asimismo hace pocos días se ha publicado un estudio con diseño mendeliano aleatorio en el que se concluye que existe un papel causal de la diabetes y sus niveles elevados de glucosa con la aterosclerosis coronaria, sugiriendo que el tratamiento antihiperglucemiante a largo plazo puede reducir los eventos macrovasculares3. Sin embargo, el tratamiento antihiperglucemiante ha tenido impacto en una disminución del desarrollo de complicaciones microvasculares, pero todavía ningún estudio clínico con dichos fármacos ha tenido resultados inequívocos sobre una eventual reducción de objetivos de eficacia a nivel macrovascular (muerte, nuevo infarto de miocardio no letal, etc.), a pesar de que la patología cardiovascular es muy prevalente en los pacientes con diabetes de tipo 2.

Durante el reciente congreso de la American Diabetes Association (ADA) se han presentado dos grandes nuevos estudios sobre fármacos, uno ya disponible en el mercado desde hace años (IDPP-4 sitagliptina, estudio TECOS, ya publicado)4, y el otro un análogo del receptor GLP-1 (estudio ELIXA con lixisenatide).

El diseño de los estudios sorprende a endocrinólogos y a cardiólogos por motivos diferentes. En nuestro caso, sorprende un estudio de seguridad una vez está lanzado el fármaco al mercado. Este tipo de estudios fueron realizados a requerimiento de la FDA (excepto el TECOS, que se inició previamente pero era compatible con la información solicitada por la FDA). Así se han realizado SAVOR, EXAMINE5,6. El estudio SAVOR tenía un perfil de riesgo de los pacientes más bajo que en el EXAMINE, un estudio de prevención secundaria en pacientes diabéticos post-síndrome coronario agudo. Desde la perspectiva cardiológica se debe destacar que se trata de estudios de no inferioridad dirigidos a valorar su seguridad. En cardiología estamos acostumbrados a estudios en los que se valora la eficacia de un tratamiento sobre placebo en términos de mejoría pronóstica (mortalidad, nuevos infartos, etc.). Sin embargo, por diseño, los diferentes brazo de tratamiento de los estudios de seguridad en DM deben tratar igual por igual el factor de riesgo (glucemia/HbA1c), tanto en estrategia activa como en estrategia placebo. De hecho, se consideraría un fracaso del estudio que tuvieran niveles diferentes con relevancia clínica de glucosa o HbA1c, ya que se trata de asegurar que el grupo activo es igual de seguro que el grupo placebo (que añade otros fármacos para el control glucémico). De esta manera, los hallazgos son atribuibles al fármaco estudiado y no a un mejor control glucémico.

Centrándonos en el TECOS, se trata de un estudio que ha incluido 14.671 pacientes, 7.332 pacientes en el grupo sitagliptina y 7.339 en el grupo placebo. A destacar que es el estudio de IDPP-4 con un seguimiento más largo, y con unos niveles basales de HbA1c más bajos de los tres publicados (7,2%). El tiempo de evolución de la diabetes era superior a 11 años, más largo que en los estudios previos con IDPP-4. Los resultados han demostrado que el control glucémico similar (con diferencias estadísticamente significativas pero no clínicamente relevantes, una diferencia promedio inferior al 0,3% entre grupos a lo largo del estudio) no se observan diferencias en ninguno de los objetivos cardiovasculares definidos (objetivo principal cardiovascular compuesto de muerte cardiovascular, nuevo infarto de miocardio, nuevo accidente vascular cerebral, ingreso por angina inestable), ni tampoco en ingresos por insuficiencia cardiaca (definidos de forma similar que en los estudios previos con saxagliptina y alogliptina) o en la incidencia de pancreatitis, neoplasia pancreática ni otras neoplasias, con una tasa de hipoglucemia muy baja en ambos grupos (sin diferencias). En el grupo sitagliptina sí se observó menor requerimiento de otros fármacos antihiperglucemiantes, un tiempo más prolongado hasta añadir nuevos fármacos, y una menor tasa de insulinización (y realizada más tarde).

Por tanto, desde la perspectiva cardiovascular sitagliptina es segura, no incrementa ingresos por insuficiencia cardiaca, y tiene un perfil global de seguridad muy favorable. La buena noticia es que en TECOS sitagliptina ha demostrado que no es inferior a la estrategia placebo (que añade otros fármacos) desde la perspectiva cardiovascular, y que no incrementa los ingresos por insuficiencia cardiaca. El hecho de no observar ningún efecto beneficioso sobre eventos cardiovasculares viene dado por el propio diseño del estudio, que condiciona la igualdad del perfil glucémico en ambos grupos de tratamiento, y posiblemente también en la duración del seguimiento, que en diabetes probablemente debería ser más largo.

El estudio publicado hace pocos días sobre la relación entre niveles de glucosa y desarrollo de aterosclerosis coronaria está dejando cada vez menos margen para que los cardiólogos no tratemos la diabetes de nuestros pacientes. Si además tenemos en cuenta que disponemos de fármacos que en primer escalón (metformina) y en segundo escalón (IDPP-4, análogos GLP-1) son seguros, ya no tenemos excusas.

Referencias

1. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.

2. Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, Nethercott S, Preiss D, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009;373(9677):1765-72

3. Ross S, Gerstein HC, Eikelboom J, Anand SS, Yusuf S, Paré G. Mendelian randomization analysis supports the causal role of dysglycaemia and diabetes in the risk of coronary artery disease. Eur Heart J 2015;36:1454-1462.

4. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al. for the TECOS Study Group Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;published online on June 8; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.

5. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, et al. for the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317-26.

6. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, et al. for the EXAMINE Investigators. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327-35.

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