En este ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado se asignaron 970 pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST anterior que iban a ser sometidos a intervencionismo coronario percutáneo (ICP) en las 12 h siguientes al inicio de los síntomas y que tenían una oclusión completa de la arteria culpable del infarto a recibir una inyección en bolus de ciclosporina (intravenosa, a dosis de 2,5 mg por kilogramo de peso) o placebo antes de la apertura de la arteria. El objetivo primario fue un combinado de muerte por cualquier causa, empeoramiento de la insuficiencia cardíaca durante la hospitalización, rehospitalización por insuficiencia cardíaca o remodelado ventricular adverso a 1 año. El remodelado ventricular adverso se definió como un aumento del 15% o más en el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo.
395 pacientes del grupo de ciclosporina y 396 del grupo placebo recibieron el fármaco del estudio y disponían de datos suficientes para poder evaluar el objetivo primario a un año. La tasa del objetivo primario a un año fue del 59% en el grupo de ciclosporina y 58,1% en el grupo control (OR 1,04; IC 95% (IC) 0,78 a 1,39; p=0,77). La ciclosporina no redujo la incidencia por separado de los componentes del objetivo primario ni de otros eventos, incluyendo reinfarto, angina inestable o ictus. Tampoco se observaron diferencias significativas en el perfil de seguridad entre ambos grupos.
Los autores concluyeron que en los pacientes con IAMCEST anterior sometidos a angioplastia primaria la ciclosporina intravenosa no obtuvo mejores resultados clínicos que el placebo y no previno el remodelado ventricular izquierdo adverso a un año.
Comentario
La angioplastia primaria, el desarrollo de nuevos dispositivos y prótesis intracoronarias y los nuevos antitrombóticos han mejorado espectacularmente el pronóstico del IAMCEST. Sin embargo persiste un riesgo residual que no se está logrando reducir en los últimos años a pesar de múltiples intentos de mejorar el tratamiento de reperfusión. Parte de este riesgo puede estar determinado por el daño por reperfusión tras la apertura de la arteria culpable.
El uso de ciclosporina en un principio sorprendente está sustentado en la inhibición del poro de transición de la membrana mitocondrial (mPTP) que impide su apertura tras la reperfusión y la inactivación de las mitocondrias con la consiguiente necrosis del miocardiocito. Este, por los estudios hasta ahora conocidos, parecía ser uno de los mecanismos clave en el daño por reperfusión y parecía haber sido confirmado en un estudio previo en el que la misma estrategia que en el CIRCUS disminuyó el tamaño del infarto.
Con estos datos, los autores diseñaron el estudio CIRCUS para intentar demostrar el efecto beneficioso de la ciclosporina en objetivos "duros" como muerte e ingreso por insuficiencia cardiaca, pero por motivos económicos (no olvidemos que este estudio era de financiación pública) se tuvo que rediseñar el estudio para tener un menor tamaño muestral con potencia estadística añadiendo el remodelado ventricular y el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.
Los resultados, aunque discordantes con el estudio previo con ciclosporina, son concordantes con ensayos previos en IAM y daño por reperfusión, es decir, sin diferencias con placebo.
Los autores aportan diversas explicaciones de los resultados del estudio. El mayor uso de stent directo, tromboaspiración o nuevos antiagregantes que en estudios previos podría haber disminuido significativamente el riesgo del endpoint primario por tanto el tamaño muestral y el poder estadístico. Por otro lado la formación de la Ciclosporina fue diferente en los estudios previos y parece haber evidencias de que su mecanismo de acción en el mPTP es distinto.
En conclusión, aunque los ensayos previos parecían que por fin se conseguirían una terapia eficaz previniendo el daño por reperfusión el estudio CIRCUS no ha sido capaz de encontrar beneficio de la ciclosporina. Quizá por la complejidad de mecanismos moleculares del daño por reperfusión es difícil encontrar el target farmacológico adecuado para mejorar los resultados clínicos.
Referencia
Cyclosporine before PCI in Patients with Acute Myocardial Infarction
- Thien-Tri Cung, Olivier Morel, Guillaume Cayla, Gilles Rioufol, David Garcia-Dorado, et al.
- N Engl J Med 2015; 373:1021-1031.
