El programa CUPID es la primera experiencia clínica de terapia génica en pacientes con insuficiencia cardiaca. Los resultados neutrales de la fase IIb obligan a rediseñar esta tecnología en modelos preclínicos de cara a futuros estudios.
El programa CUPID (Calcium Upregulation by Percutaneous Administration of Gene Therapy in Cardiac Disease) fue diseñado con el objetivo de corregir la deficiencia de actividad de la ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA2a) en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) y función sistólica deprimida.
En los años 90, varias líneas de evidencia sobre los mecanismos moleculares de la IC identificaron las alteraciones de la homeostasis del calcio en cardiomiocitos, y en particular la reducida expresión de SERCA2a, como una alteración clave y por tanto, una posible diana terapéutica. El desarrollo tecnológico de nuevos vectores virales recombinantes, como los virus adeno-asociados (AAV, empleados en el estudio CUPID), han supuesto una revolución en el campo de la terapia génica por su favorable perfil de bioseguridad. Además, la expresión sostenida del transgén (el gen de interés que se incorpora en el vector) debido a latencia extracromosómica de su genoma viral, ha favorecido su uso en recientes ensayos clínicos en pacientes con enfermedades como por ejemplo, la hemofilia B, la fibrosis quística y la enfermedad de Parkinson. La pionera aprobación por parte de la Agencia Europea del Medicamento de Glybera para tratar el déficit de lipoproteinlipasa supone la primera terapia génica basada en un AAV en países occidentales, y supuso un hito en el desarrollo de vectores virales como tecnología terapéutica.
Los últimos resultados del programa CUPID (The Lancet, 2016) proceden del estudio fase IIb, aleatorizado, doble-ciego, controlado por placebo y llevado a cabo en 67 centros de EE. UU., Europa e Israel. Pacientes con clase funcional New York Heart Association II–IV y fracción de eyección inferior al 0,35 (de causa isquémica o no isquémica) fueron aleatorizados a recibir una dosis única intracoronaria de 1 × 1013 partículas del vector portador del gen de SERCA2a (AAV1/SERCA2a) o placebo.
El objetivo primario fue el tiempo hasta eventos recurrentes (ingreso hospitalario o tratamiento ambulatorio intensificado por IC descompensada). Entre 2012 y 2014, 250 pacientes fueron aleatorizados a recibir AAV1/SERCA2a (n=123) o placebo (n=127). Tras una mediana de seguimiento de 17,5 meses (rango 1,8-29,4 meses), la administración de AAV1/SERCA2a no mejoró el tiempo hasta eventos recurrentes comparado con placebo (104 vs. 128 eventos; hazard ratio 0,93, 95% CI 0,53-1,65; p=0,81). En el grupo placebo 20 pacientes (16%) fallecieron durante el seguimiento, por 25 (21%) en el grupo AAV1/SERCA2a, de las cuales 18 y 22 muertes, respectivamente, fueron de causa cardiovascular.
Los autores concluyeron que la administración de AAV1/SERCA2a a la dosis del estudio no mejoró el curso clínico en pacientes con IC y fracción de eyección deprimida. Sin embargo, consideran que estos hallazgos, que constituyen la experiencia clínica más amplia con terapia génica en insuficiencia cardiaca, ayudarán a mejorar el diseño de futuros estudios.
Comentario
La historia del desarrollo del programa CUPID, desde los primeros experimentos in vitro sobre los beneficios de sobreexpresión de SERCA2a hasta los resultados del ensayo CUPID 2b, son un ejemplo de la gran dificultad de trasladar los descubrimientos sobre nuevos mecanismos moleculares desde el laboratorio a nuevas terapias para la clínica. El grupo de Roger J Hajjar ha liderado el desarrollo preclínico de esta estrategia terapéutica y ha sido pionero en el uso de vectores virales y modelos animales de insuficiencia cardiaca para modular la homeostasis del calcio, así como en lograr la aprobación por parte de la FDA en 2007 para el inicio de las fases clínicas. Desafortunadamente, la mayoría de terapias experimentales a priori exitosas y que se publican en el ámbito preclínico no llegan ni siquiera a ser evaluadas en ensayos clínicos, entre otros motivos por las dificultades para las enormes dificultades para la conseguir la financiación necesaria.
Aunque la terapia génica se postula desde hace años como una prometedora opción de modificar de forma específica las dianas moleculares sobre las cuales el tratamiento farmacológico es ineficaz, los resultados decepcionantes del estudio CUPID dejan ahora múltiples interrogantes y desafíos para seguir adelante con este tipo de terapias. Las causas del fracaso de este estudio son ahora objeto de debate, y se resumen a continuación.
Uno de los principales obstáculos reside en cuantificar la eficiencia de la terapia génica, es decir, la cantidad de cardiomiocitos que son infectados a una determinada dosis del vector. Los investigadores del CUPID determinaron el número de copias de genoma viral en algunos pacientes en los que debido a la mala evolución clínica (fueron sometidos a trasplante cardiaco o implante de LVAD) se dispuso de tejido miocárdico. Si bien estos análisis muestran una baja transducción, estos pacientes fueron aquellos con la peor evolución clínica, y tal vez no sean buen reflejo de la eficiencia global.
En la discusión, los investigadores aluden entre otros factores a la baja proporción de cápsides virales vacías en las formulaciones de AAV1-SERCA2a. Según estimaciones preclínicas, esta proporción suele ser de un tercio del total de partículas víricas. Aunque esta explicación puede resultar paradójica y es totalmente hipotética, una mayor proporción de cápsides vacías (como se observó en la fase previa del CUPID) podría ser beneficioso al contrarrestar la respuesta inmune humoral.
En el editorial acompañante, el experto en terapia génica, J Kevin Donahue, incide en las limitaciones de la vía de administración del vector, consistente en la infusión intracoronaria anterógrada con arteria abierta. Si bien existen otras opciones potencialmente más efectivas que se han probado en estudios preclínicos, es necesario optimizar estos métodos para su implementación en ensayos clínicos debido a su mayor instrumentación y complejidad.
Un aspecto clave en el uso de terapia génica con AAVs es la inmunidad humoral preexistente que condiciona títulos elevados de anticuerpos neutralizantes. Esto se debe a que los vectores recombinantes AAV se basan en un virus ubicuo en la naturaleza que se considera no patógeno y a los cuales más del 90% de la población ha estado expuesto. Así, más del 50% de pacientes candidatos a entrar en este ensayo fueron excluidos por la detección de anticuerpos neutralizantes. Aunque se están explorando nuevas estrategias, incluidas innovadoras vías de administración, protocolos de inmunosupresión y nuevos virus con cápsides quiméricas recombinantes, se trata de un tema aún sin resolver.
Un último aspecto es si la sobreexpresión de SERCA2a es un objetivo terapéutico razonable en una condición como la IC, donde los cambios de expresión génica son extraordinariamente complejos y además existen importantes modificaciones postraslacionales que son difícilmente modificables con la tecnología actual. En este sentido, otros programas de terapia génica en la IC mostrarán si otras dianas terapéuticas a su vez prometedoras como la adenil ciclasa 6, la inhibición de GRK2, la sobreexpresión de S100A1 o de la SDF-1 son capaces de superar las limitaciones de SERCA2a. Por último, alternativas a la estrategia actual de sobreexpresar un gen concreto, como la modulación de la fisiología cardiaca mediante microRNAs o los nuevos sistemas de edición génica como CRISPR-CAS9, podrían suponer un nuevo horizonte para la terapia génica cardiovascular.
Referencia
- Barry Greenberg, Javed Butler, G Michael Felker, Piotr Ponikowski, Adriaan A Voors, Akshay S Desai, Denise Barnard, Alain Bouchard, Brian Jaski, Alexander R Lyon, Janice M Pogoda, Jeffrey J Rudy, Krisztina M Zsebo.
- Lancet. 2016 Jan 21. pii: S0140-6736(16)00082-9. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00082-9. [Epub ahead of print].
