El estudio SOCRATES se ha presentado en el Congreso Europeo de Neurología celebrado recientemente en Barcelona y se publicó simultáneamente en The New England Journal of Medicine.
SOCRATES es un estudio aleatorio, a doble ciego, controlado, realizado en 33 países que incluyó 13.199 pacientes con accidente vascular cerebral (AVC) isquémico no grave o accidente isquémico transitorio (AIT) de alto riesgo que no hubieran sido tratados con trombolisis intra-arterial y que se considerara que no había sido de etiología cardioembólica (aunque con una definición que dejaba margen a la interpretación). Los pacientes se asignaron aleatoriamente durante las primeras 24 horas tras el inicio de los síntomas (1:1) a tratamiento con ticagrelor (dosis de carga de 180 mg y posteriormente 90 mg cada 12h hasta el día 90) vs. ácido acetilsalicílico (AAS, dosis de carga 300 mg y posteriormente 100 mg al día hasta el día 90). El objetivo principal fue uno compuesto de AVC, infarto de miocardio o muerte en los primeros 90 días.
Por primera vez para ticagrelor los resultados no han mostrado diferencias significativas en cuanto a eficacia entre el grupo ticagrelor y el grupo AAS (es decir, al ser un estudio de superioridad, los resultados fueron negativos). Un 6,7% de los pacientes del grupo ticagrelor vs. un 7,5% de los pacientes del grupo AAS presentaron el objetivo principal (HR 0,89; intervalo de confianza 95% [IC], 0,78-1,01; p=0,07). El grupo ticagrelor presentó un 5,8% de AVC isquémico por un 6,7% con AAS (HR 0,87; IC 95% 0,76-1,00; p=0,046). No se observaron diferencias en cuanto a hemorragias mayores (0,5% con ticagrelor vs. 0,6% con AAS); hemorragias intracraneales, 0,2% vs. 0,3% respectivamente. Hemorragias fatales, 0,1% vs. 0,1%. El resultado respecto a eficacia es pues negativo. Sin embargo, se pueden destacar algunos datos interesantes.
Comentario
En primer lugar, el estudio diseñado inicialmente por los neurólogos y presentado a la FDA tenía como objetivo principal comparar la doble antiagregación plaquetar vs. la simple durante un periodo corto de tiempo en la incidencia de nuevos problemas neurológicos. La FDA modificó el estudio, transformándolo en una comparativa de tratamiento antiagregante simple (AAS vs. ticagrelor), prolongó el seguimiento (hasta 90 días), e impuso un objetivo principal compuesto (no solo nuevo accidente vascular cerebral o hemorragia, sino que se añadió muerte cardiovascular e infarto agudo de miocardio). Lo interesante es que el objetivo principal inicial, el puramente neurológico, es significativo, pero sobretodo cuando en un análisis post-hoc se analizan los primeros días, donde ticagrelor es significativamente superior al ácido acetilsalicílico. Sin embargo, al tratarse de un objetivo secundario, y dado que el objetivo principal no se cumplió, por normas jerárquicas no se considera estadísticamente significativo. Ese era el periodo también inicialmente planeado, ya que los neurólogos saben que el periodo de máximo riesgo después de una AVC/AIT es la primera semana – 10 días; de hecho ese es el periodo es el que las curvas de ambos fármacos se separan, y posteriormente se mantienen paralelas. Las hipótesis para explicar este la separación de las curvas en este periodo son varias. En primer lugar, es posible que ticagrelor como antiagregante sea más potente y predecible que AAS. En segundo lugar, otra explicación posible es que debido a que una tercera parte de los pacientes tomaban previamente aspirina, se podría considerar que durante el período de mayor riesgo estos pacientes estuvieron doble antiagregados. ¿Son estos pacientes los que confieren el beneficio al grupo ticagrelor? ¿O son pacientes que “aportan” el escaso riesgo hemorrágico del grupo ticagrelor? Los diferentes subestudios pre-especificados de SOCRATES, que se irán publicando durante los próximos meses, aportarán más luz a los hallazgos del estudio.
En cualquier caso, los datos de SOCRATES describen la seguridad de ticagrelor en monoterapia, algo que hasta ahora no conocíamos en estudios clínicos aleatorios de gran tamaño, y ha ofrecido unos datos muy interesantes que es posible que generen un nuevo estudio, con seguimiento breve, que compare doble antiagregación vs. antiagregación simple en pacientes mejor seleccionados (AVC isquémico de origen no cardiaco ni lacunar). ¿El AVC isquémico acabará requiriendo doble antiagregación plaquetaria breve?
Referencia
Ticagrelor versus Aspirin in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack
- Johnston SC , Amarenco P, Albers GW, Denison H, Easton JD, Evans SR, et al for the SOCRATES Steering Committee and Investigators.
- N Eng J Med 2016 published online on May 10, 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603060
