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Síncope vasovagal: ¿son útiles los mineralcorticoides? Estudio POST 2

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En este artículo R. Sheldon et al estudian el efecto de la terapia con mineralocorticoides en el síncope vasovagal. Para ello, un total de 210 pacientes de 17 hospitales universitarios en Canadá, Columbia, Estados Unidos y Polonia se aleatorizan a recibir fludrocortisona a dosis máxima tolerada (de 0,05 mg a 0,2 mg diariamente) o placebo.

 

Los participantes del estudio habían presentado antes de la randomización numerosos episodios sincopales vasovagales (una mediana de 15 episodios a lo largo de 9 años, lo que supone unos 2,3 síncopes al año), con 4 episodios de mediana en el año anterior al inicio del estudio. La mediana de edad fue de 30 años; el 70% mujeres.

El endpoint primario fue la recurrencia de síncope con un seguimiento medio de un año, preespecificando una reducción del riesgo relativo de recurrencia de síncope mínima del 40% como clínicamente relevante.

Se realizó un análisis primario por intención de tratar, y un análisis secundario en el que los eventos sincopales ocurridos en las dos primeras semanas de tratamiento se ignoraron. La razón de este segundo análisis se basa en la intención de estudiar el efecto de la dosis más alta tolerada. Se realizaron además análisis de subgrupos para explorar grupos de pacientes que obtuvieran mayor beneficio del fármaco.

A 12 meses de seguimiento, 96 pacientes presentaron uno o más síncopes vasovagales. La tasa de eventos fue 44% y 60,5% en los grupos de fludrocortisona y placebo respectivamente. En el grupo de fludrocortisona se objetivó una reduccion no significativa de eventos sincopales, con un hazard ratio de 0,69, IC 95% 0,46-1,03; p=0,069.

En el análisis multivariante la fludrocortisona redujo la probabilidad de síncope de forma estadísticamente significativa (HR: 0,63; IC 95% de 0,42- 0,94; p=0,024).

Cuando el análisis se restringió a eventos dos semanas después de la estabilización de dosis, se objetivó un beneficio significativo asociado al uso de fludrocortisona (HR: 0,51; IC 95% 0,28-0,89; p=0,019).

El estudio no alcanzó, por tanto, su objetivo primario: demostrar una reducción del riesgo de síncope del 40% con el fármaco; no obstante, sí que demostró, tras la estabilización de dosis, una reducción significativa de eventos sincopales.

Comentario

Se define el síncope vasovagal1 como un síndrome, cuyos desencadenantes son la bipedestación prolongada, la exposición a estrés, al dolor o a entornos médicos; se asocia habitualmente a síntomas prodrómicos como calor, náuseas, palidez y diaforesis; se relaciona con hipotensión o bradicardia relativa, y se sigue de sensación de cansancio. El diagnóstico es, pues, ante todo, clínico. Se considera además que un test de mesa basculante positivo indica una predisposición a presentar síncopes vasovagales, pero no establece la causa del síncope.

Es un problema muy común. A la edad de 60 años, el 42% de las mujeres y el 32% de los hombres habrá sufrido al menos un síncope vasovagal1. La recurrencia es muy elevada, de entre el 25 y el 35% siendo el número de episodios previos su principal predictor. En el POST, los pacientes libres de síncopes en el año previo presentaron una probabilidad del 7% de sufrir episodios en el año siguiente, frente a una probabilidad del 40% de los que habían tenido al menos un síncope2 .

El pronóstico suele ser benigno: no se ha detectado un incremento de mortalidad, pero sí una merma en la calidad de vida de los pacientes, un incremento en la morbilidad y un mayor consumo de recursos. En la mayoría de los casos, y de forma espontánea cesan los episodios; la causa de esta recuperación no se conoce1.

El tratamiento pretende ante todo reducir las recurrencias. Se recomienda evitar, si existen, los desencadenantes, el consumo de alcohol y asegurar una adecuada ingesta de agua y sal. El uso de maniobras de contrapresión (ejercicios isométricos con contracción de ambos miembros superiores, o de cuádriceps y musculatura glútea), cuya eficacia quedó demostrada en un estudio prospectivo, aleatorizado, con una reducción del riesgo relativo del 39% frente al grupo control, se recomienda a todos aquellos pacientes con pródromos3.

En cuanto al entrenamiento con mesa basculante (que consiste en repetir dicho test hasta su negativización, y la posterior realización de una maniobra de inclinación, en una posición similar a la de la tabla basculante, una o dos veces al día) no se recomienda en tanto en cuanto el cumplimiento de los pacientes a largo plazo es bajo, y no existen datos consistentes para apoyar su recomendación.

Con respecto al implante de marcapasos doble cámara, en pacientes con asistolia documentada puede ser de utilidad, como demuestra el ISSUE 34. Resultados de un análisis posterior demuestran que la utilidad de la estimulacion cardiaca se concentra en el grupo de pacientes con test de mesa basculante negativo5.

Distintos fármacos se han testado en este entorno, con resultados decepcionantes. La lista incluye betabloqueantes, disopiramida, escopolamina, teofilina, efedrina, etilefrina, midodrina, clonidina e inhibidores de la recaptación de serotonina. Los datos, en muchos de los casos contradictorios, proceden en su mayor parte de estudios pequeños, no aleatorizados y con escaso tiempo de seguimiento6. Los distintos estudios POST (Prevention of syncope trial) constituyen una importante fuente de información procedente de estudios aleatorizados y controlados con placebo. En el POST 1, el mayor estudio aleatorizado con betabloqueantes controlado con placebo, el uso de metoprolol no fue superior a placebo en la prevención del síncope vasovagal7; un subanálisis de dicho estudio mostró beneficio en el grupo de pacientes mayores de 42 años. Actualmente el POST 5 (Metoprolol in oldier patients) está analizando dicho efecto.

Con respecto a la midodrina, un profármaco de la desglimidodrina, agente simpaticomimético con efectos directo y selectivo sobre los receptores alfa-1-adrenérgicos que inducen vasoconstricción, cuatro estudios randomizados han demostrado una reduccion de síncopes en torno al 70%, aunque ninguno de ellos aportó evidencia en adultos1. Se trataba de estudios en niños, pacientes muy sintomáticos y con los resultados de la mesa basculante como principal objetivo. El estudio POST 4, en curso, pretende desvelar su efecto en adultos.

La fludrocortisona, (9-alfa-fluorocortisol), un corticoide con efecto predominante mineralcorticoide que se utiliza en el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal, favorece la reabsorción renal de sodio, con expansión del volumen plasmático. La razón de su uso se basa en la importancia del retorno venoso en la cascada del reflejo vasovagal, que se precede de caída del gasto cardiaco en relación con descenso de la precarga.

Dos estudios observacionales reportaron mejoría clínica en niños, pero un pequeño estudio randomizado reportó un peor pronóstico1. Ningún estudio clínico había testado su efectividad en adultos hasta el momento, a pesar de su uso extendido aunque no recomendado en las Guías Europeas de Síncope de 2009. El POST 2 muestra una reducción no significativa del 31% de recurrencia de síncopes, con lo que no alcanza su objetivo primario; no obstante, en el análisis de subgrupos, los pacientes que alcanzan la dosis máxima preespecificada de 0,2 mg (61,3%), sí presentan una reducción significativa de eventos. Como limitaciones, destacar el bajo poder estadístico del estudio relacionado con las asunciones iniciales, el tamaño de muestra, el inicio de recolección de eventos antes de alcanzar la dosis final (de hecho se demuestra efecto del fármaco tras estabilización de dosis) y la obtención de resultados significativos en análisis de subgrupos.

Así las cosas, la piedra angular del tratamiento de los pacientes con síncope vasovagal sigue siendo la información para evitar desencadenantes, reconocer síntomas prodrómicos, y realizar maniobras para interrumpir el episodio, tanto como tranquilizar al paciente en cuanto a la naturaleza benigna del trastorno (Clase I, nivel de evidencia C); en los pacientes con pródromos, la realización de las maniobras físicas de contrapresión (Clase I, nivel de evidencia B)8. Si las medidas no farmacológicas no son suficientes, parece razonable asociar tratamiento cuando los síncopes son frecuentes y alteran la calidad de vida del paciente, en los casos sin pródromos o si estos son muy breves, lo que expone al paciente a riesgo de traumatismo, o los que se producen durante actividades de riesgo (p. ej., durante la conducción, manejo de maquinaria...)8.

Con respecto al tratamiento farmacológico hay que balancear el beneficio esperado frente a los posibles efectos adversos. En pacientes mayores de 40 años se puede plantear el uso de metoprol en función de los resultados del POST 1. La fludrocortisona, a dosis de 0,2 mg diarios (según tolerancia) en pacientes con síncope recurrente es una opción a valorar. En cuanto a la midodrina, (IIb, B) entre sus posibles efectos adversos, que deberemos tener en cuenta, se encuentran la retención urinaria y la hipertensión. Si las medidas farmacológicas han fallado, y en casos muy seleccionados (mayores de 40 años, síncopes recurrentes, asistolia documentada durante el síncope, el test de mesa basculante es negativo) el implante de marcapasos bicameral con respuesta de caída en frecuencia puede jugar un papel.

Referencia

A randomised clinical trial of fludrocortisone for the prevention of vasovagal syncope; Prevention of Syncope Trial 2 [POST 2]

  • Robert Sheldon, Satish R. Raj, Sarah Rose, Carlos A. Morillo, Andrew D. Krahn, Eduardo Medina, Mario Talajic, Teresa Kus, Colette M. Seifer, Malgorzata Lelonek, Thomas Klingenheben, Ratika Parkash, Debbie Ritchie, Maureen McRae, for the POST 2 Investigators.
  • J Am Coll Cardiol 2016;68:1–9.

Bibliografía

  1. Robert S. Sheldon, Blair P. GrubbII, Brian Olshansky, Win-Kuang Shen, et al. 2015 Heart Rhythm Society Expert Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment of Postural Tachycardia Syndrome, Inappropriate Sinus Tachycardia, and Vasovagal Syncope.
  2. Sumner GL, Rose MS, Koshman ML, Ritchie D, Sheldon RS. Prevention of Syncope TriaI. Recent history of vasovagal syncope in a young, referral-based population is a stronger predictor of recurrent syncope than lifetime syncope burden. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21:1375-1380.
  3. Van Dijk N, Quartieri F, Blanc JJ, Garcia-Civera R, Brignole M, Moya A, Wieling W, PC-Trial Investigators. Effectiveness of physical counterpressure maneuvers in preventing vasovagal syncope: the Physical Counterpressure Manoeuvres Trial (PC-Trial). J Am Coll Cardiol 2006;48:1652-1657.
  4. Brignole M, Menozzi C, Moya A, Andresen D, et al. Pacemaker Therapy in Patients With Neurally Mediated Syncope and Documented Asystole. Third International Study on Syncope of Uncertain Etiology (ISSUE-3) A Randomized Trial. Circulation. 2012;125:2566-2571.
  5. Brignole M, Donateo P, Tomaino M, Massa R, et al. Benefit of Pacemaker Therapy in Patients With Presumed Neurally Mediated Syncope and Documented Asystole Is Greater When Tilt Test Is Negative An Analysis From the Third International Study on Syncope of Uncertain Etiology (ISSUE-3). Circ Arrhythm Electrophysiol. 2014;7:10-16.
  6. Saklani P, Krahn A, Klein G. Syncope. Circulation. 2013;127:1330-1339.
  7. Sheldon R, Connolly S, Rose S, Klingenheben T, Krahn A, Morillo C, et al. Prevention of Syncope Trial (POST): a randomized, placebo-controlled study of metoprolol in the prevention of vasovagal syncope. Circulation. 2006 Mar 7;113(9):1164-70.
  8. Moya A, Sutton R, Ammirati F, Blanc JJ, et al. Guía de práctica clínica para el diagnóstico y manejo del síncope (versión 2009). Rev Esp Cardiol. 2009;62(12):1466.e1-e52.

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