Un equipo de investigadores españoles ha presentado en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC Congress 2016) nuevos hallazgos que arrojan luz sobre las mutaciones genéticas implicadas en la hipertensión arterial pulmonar hereditaria.
Esta enfermedad, que tiene una indudable carga genética aunque también presenta formas de origen desconocido, se caracteriza por el engrosamiento progresivo de la pared de las pequeñas arterias pulmonares. Esto conduce a la obliteración de la luz de las mismas, con un aumento secundario de la resistencia vascular pulmonar arteriolar, que dará lugar con el paso del tiempo a la sobrecarga del ventrículo derecho, fallo ventricular derecho y, eventualmente, muerte.
La hipertensión arterial pulmonar, que tradicionalmente afecta a adultos jóvenes (si bien los últimos registros reportan un diagnóstico más frecuente en la edad adulta más tardía), está asociada a un pronóstico muy pobre con una supervivencia en torno al 40% a los 3 años del diagnóstico en ausencia de tratamiento. En nuestro país, este porcentaje es del 68% a los 5 años con tratamiento específico.
Esta enfermedad es aún muy desconocida, ya que los síntomas inespecíficos iniciales (ahogo, palpitaciones, dolor torácico) dificultan su diagnóstico certero, que se retrasa hasta dos años. Su prevalencia en España es de 5’6 adultos por cada millón de habitantes (unas 258 personas en términos absolutos), y su incidencia de uno o dos nuevos casos nuevos por millón de habitantes al año.
“Desde el año 2000 se conoce la asociación de formas hereditarias de hipertensión arterial pulmonar a mutaciones en el gen BMPR2, involucrado en la regulación de la proliferación vascular pulmonar. Sin embargo, mutaciones en este gen sólo explican el 75% de las formas familiares de la enfermedad, y el 25% las formas idiopáticas, es decir, sin antecedentes familiares”, explica la Dra. Paula Navas, miembro de la Sociedad Española de Cardiología (SEC) e investigadora del Departamento de Cardiología del Hospital Universitario Gregorio Marañón de Madrid. Posteriormente, el avance en la genética, y en concreto, la aparición y desarrollo de las técnicas de secuenciación masiva han permitido identificar otros genes asociados con el desarrollo de hipertensión arterial pulmonar, como el KCNK3 y el TBX4, entre otros.
El presente estudio reúne la mayor cohorte de pacientes con hipertensión arterial pulmonar estudiada en nuestro país, incluyendo tanto formas familiares como idiopáticas en las que se han estudiado los mencionados genes (BMPR2, KCNK3 y TBX4). Arroja resultados similares a estudios previos, con un 68,18% de mutaciones en los casos familiares frente al 11,1% de las idiopáticas (de origen desconocido), si bien el gen BMPR2 parece ser responsable de un menor porcentaje de las formas familiares que en otras poblaciones estudiadas.
“Se sabe que las formas asociadas a BMPR2 se caracterizan por una edad más joven al diagnóstico y una severidad hemodinámica mayor, pero nunca se ha logrado demostrar que tengan un pronóstico diferente a otras formas sin esa mutación”, detalla la doctora, añadiendo que los pacientes con mutaciones en TBX4 “podrían presentar un curso más benigno de la enfermedad, con mayor esperanza de vida”. En lo referente a las formas asociadas con mutaciones en KCNK3, un canal de potasio dependiente de pH, actualmente se están llevando a cabo diferentes investigaciones dirigidas a desarrollar una molécula capaz de restablecer la función de dicho canal, lo cual podría traducirse en el futuro en el descubrimiento de una nueva diana terapéutica específica del grupo de pacientes portadores de una mutación en el gen KCNK3.
“Aunque todos estos hallazgos son de carácter investigacional, es posible que el mayor conocimiento de las bases genéticas y por tanto de la fisiopatología de esta devastadora enfermedad nos ayude en el futuro a desarrollar nuevas terapias dirigidas a dianas terapéuticas distintas a las actuales que permitan mejorar su supervivencia. Además, un mayor conocimiento del fenotipo asociado a cada alteración genética quizás haga posible en el futuro llevar a cabo una estratificación pronóstica basal de cada paciente, que permita estimar la evolución esperada atendiendo a la mutación genética hallada al diagnóstico”, señala la Dra. Navas. En la actualidad, el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar se basa en fármacos vasodilatadores pulmonares específicos, pero “quizá en el futuro el estudio genético permita desarrollar terapias ‘a medida’ para cada paciente, en función del genotipo, como ocurre en otras patologías”, puntualiza la experta. En este sentido, el mencionado estudio trata de describir el fenotipo asociado a cada alteración genética, una aproximación sin duda novedosa.
La concienciación sobre la existencia de esta enfermedad, tanto del colectivo médico como a nivel social, es otro reto pendiente para lograr el diagnóstico precoz. “Al tratarse de pacientes jóvenes, muchos salen de las consultas con diagnóstico de ansiedad, y perdemos hasta dos años, muy valiosos, en poder tratarlos adecuadamente”, concluye la experta.
