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Congreso SEC ¿Es posible frenar y revertir el remodelado cardiaco con sacubitrilo/valsartán?

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El remodelado cardiaco (RC) está intrínsecamente relacionado con la progresión de la insuficiencia cardíaca (IC). El RC es un proceso en el que se producen cambios moleculares, genéticos, celulares e intersticiales que se manifiestan clínicamente como cambios en el tamaño (incremento del volumen ventricular), la forma (de elíptica a esférica) y todo ello asociado a disfunción del ventrículo izquierdo (VI) tras haber sufrido una lesión miocárdica o un estrés miocárdico importante. Los pacientes que presentan un RC importante muestran un deterioro progresivo de la función cardiaca lo que conlleva un aumento considerable de la morbi-mortalidad cardiovascular (CV) (1).

El tratamiento médico óptimo y precoz de la IC mediante fármacos y dispositivos es la clave para evitar el RC progresivo. Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), los antagonistas del receptor AT1de la angiotensina II (ARAII), los betabloqueantes y los antagonistas del receptor mineral corticoide, así como la terapia de resincronización cardiaca, evitan la progresión del RC y han mostrado una mejoría del pronóstico en pacientes con IC y fracción de eyección reducida (ICFEr). No obstante y a pesar de estos avances terapéuticos, la mortalidad de los pacientes con ICFEr seguía siendo elevada.

Los resultados del estudio PARADIGM-HF (Prospective Comparison of Angiotensin Receptor/Neprilysin Inhibitor With Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure), mostraron que el uso de sacubitrilo/valsartán (Sac/Vals) mejoraba significativamente el pronóstico de la ICFEr en comparación con un IECA (enalapril).  De aquí que se hubiera especulado sobre si esta importante mejoría de la morbi-mortalidad CV de Sac/Vals asociada a una reducción de Nt-proBNP, estaría en relación a una mejora del RC. La respuesta definitiva sobre el efecto en RC y biomarcadores en ICFEr han sido los resultados del estudio PROVE-HF (Effects of Sacubitril/Valsartan Therapy on Biomarkers, Myocardial Remodeling and Outcomes trial - NCT02887183) (1) que se ha presentado en el congreso de la Sociedad Europea de Cardiologia 2019 en Paris.

Impacto de Sacubitrilo/Valsartán en el remodelado ventricular tras el PROVE-HF (1) y el EVALUATE-HF (2)

PROVE-HF es un estudio prospectivo, multicéntrico (USA), de grupo único, abierto con un seguimiento a 12 meses, que analizó pacientes con ICFEr tratados con dosis progresivas de Sac/Vals (hasta alcanzar dosis objetivo de 97/103 mg dos veces al día, o bien la máxima dosis tolerada por el paciente). El objetivo principal del estudio era analizar la correlación entre los cambios logarítmicos del NT-proBNP y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), el volumen telesistólico y telediastólico indexado del VI (VTSVIi y VTDVIi), el volumen auricular izquierdo indexado (VAIi) y la ratio entre la velocidad doppler transmitral precoz/velocidad anular diastólica precoz (E/e’) a los 12 meses.

En este estudio se incluyeron 794 pacientes (edad media 65,1 años; 28,5% mujeres; 41.4% infarto agudo de miocardio y 98% CF II-III de la NYHA), de los que 654 (82,4%) completaron el estudio. La concentración media de NT-proBNP fue de 816 pg/ml al inicio y de 455 pg/ml a los 12 meses (p < 0,001) siendo la mayor reducción durante los 14 primeros días. A los 12 meses, los cambios logarítmicos de la concentración del NT-proBNP con los parámetros ecocardiográficos se exponen en la figura 1.

figura1

Pie Fig.1: Correlación entre los cambios de NT-proBNP y los paramétros ecocardiográficos que evalúan el remodelado cardiaco. Abreviaturas como en el artículo.

Respecto a los cambios ecocardiográficos del RC, el hallazgo más relevante fue que la FEVI media se incrementó del 28,2%  al 37,8% (p < 0,001), el VTDVIi medio disminuyó de 86,93 a 74,15 ml/m2 ( p  <  0,001), el VTSVIi medio disminuyó de 61,68 a 45,46 ml/m2 (p  <  0,001), el  VAIi  medio de 37,76 a 29,31 ml/m2 (p  <  0,001), y la ratio E/e′ media de 11,70 a 10,20 (p  <  0,001). 

En el PROVE-HF  se analizaron tres subgrupos que no habían estado  representados en el estudio PARADIGM-HF: 1.Pacientes con IC de novo (9,8%) y pacientes naïve  o sin tratamiento previo con  IECA/ARA-II (6%); 2. Pacientes con niveles plasmáticos de NT-proBNP bajos (36,8%); 3. Pacientes con dosis no máximas de Sac/Vals (35%). En estos subgrupos también se confirmó también el objetivo primario y es importante resaltar  la importante mejoría de hasta un 12,8% de la FEVI a los 12 meses en el subgrupo de pacientes sin tratamiento previo/naïve o con IC de novo.

En ESC 2019 de Paris, PROVE-HF no fue el único estudio que evaluó el RC, también se presentó el EVALUATE-HF (Effect of sacubitrilvalsartan vs enalapril on aortic stiffness in patients with heart failure and reduced ejection fraction; NCT02874794) (2).

EVALUATE-HF es un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, en paralelo que incluyó pacientes con ICFEr asignados a Sac/Vals (97/103 mg dos veces al día; n = 231) versus enalapril (10 mg dos veces al día; n = 233) y seguidos durante 12 semanas. El objetivo del estudio era demostrar la superioridad de Sac/Vals en la mejora de la rigidez central aórtica medida mediante la impedancia de la misma. El objetivo primario analizó el cambio en la impedancia aórtica desde el inicio hasta las 12 semanas y fue de -2.9 dyne x sec/cm5 en el grupo de Sac /Vals en comparación con -0.7 dyne x sec/cm5 en el grupo de enalapril (p = 0.78). No obstante, hay que destacar que en el EVALUATE-HF también se evaluaron datos de RC mediante ecocardiografía a los 3 meses de la inclusión de pacientes. Los parámetros ecocardiográficos que se obtuvieron fueron: FEVI, VTSVIi, VTDVIi, VAIi  y la ratio E/e’. Respecto a la FEVI hubo un incremento que no fue significativo pero si hubo reducción significativa de todo el resto de parámetros estudiados y relacionados con el RC.

El editorial que analiza los resultados del PROVE-HF y del EVALUATE-HF, sugiere que sería posible agrupar los datos de ambos estudios,  sobre el efecto de Sac/Vals en el RC, y más y teniendo en cuenta que el EVALUATE-HF es un estudio randomizado y por tanto da fortaleza a los datos obtenidos a los 3 meses con Sac/Vals (3). En línea con los comentarios del editorialista se exponen en la figura 2 los cambios a 3,6 y 12 meses de los parámetros ecocardiográficos con Sac/Vals obtenidos en los estudios PROVE-HF y EVALUATE-HF.

figura2

Pie Fig.2: Evolución de  los parámetros ecocardiográficos de remodelado cardiaco a 3,6 y 12 meses con Sac/Vals obtenidos en los estudios PROVE-HF y EVALUATE-HF: Remodelado Cardiaco Izquierdo Completo.

Estos datos junto a los obtenidos en el estudio PRIME (Pharmacological Reduction of Functional, Ischemic Mitral REgurgitation) que mostró reducción significativa del área regurgitante mitral efectiva, apoyan a que estamos ante un efecto de Sac/Vals que podríamos definir como: Remodelado Cardiaco Izquierdo Completo. Este concepto nuevo significaría que el fármaco induce mejoría del remodelado ventricular, auricular y de la insuficiencia mitral secundaria o funcional.

Como conclusión, los estudios PROVE-HF y EVALUATE-HF muestran el importante papel de Sac/Vals en el frenado y en la reversión del RC desde los inicios del tratamiento,  alcanzando el máximo de su beneficio, según el tiempo estudiado, a los 12 meses. La  mejoría de la FEVI abarca a un importante número de pacientes con ICFEr que también incluye a grupos de pacientes que estaban poco representados en los estudios previos con este fármaco. En los próximos meses tendremos más datos sobre calidad de vida, síntomas y otros biomarcadores analizados en el estudio PROVE-HF

Por tanto, los estudios PROVE-HF y EVALUATE-HF confirman el impacto positivo de Sac/Vals sobre el RC en pacientes con ICFEr y por tanto aportan información relevante sobre los mecanismos fisiopatológicos del fármaco que se relacionan con su importante efecto en la reducción de la morbi-mortalidad CV en la ICFEr.


BIBLIOGRAFÍA

(1).   Januzzi J, Prescott M, Butler J, et al. Association of Change in N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Following Initiation of Sacubitril-Valsartan Treatment With Cardiac Structure and Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JAMA. 2019. doi:10.1001/jama.2019.12821.

(2).  Desai A, Solomon S, Shah A, et al. Effect of Sacubitril-Valsartan Versus Enalapril on Aortic Stiffness in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;322(11). doi:10.1001/jama.2019.12843.

(3). Drazner MH. Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition (ARNI) Therapy and Reverse Remodeling in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JAMA. 2019 Sep 2:1-3. doi: 10.1001/jama.2019.12662.