Estudio prospectivo y aleatorizado que analiza la efectividad del tratamiento con ivabradina en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable.
El estudio SIGNIFY, estudio ciego, paralelo, aleatorizado, controlado con placebo, estratificado, incluyó 19.102 pacientes con edad superior a los 54 años y enfermedad arterial coronaria estable documentada (isquemia demostrada durante el año previo, alta hospitalaria por episodio coronario agudo durante el año previo, angina de pecho clase funcional 2 o más), y al menos dos de las siguientes características: colesterol HDL <40 mg/dl, colesterol LDL >160 mg/dl, diabetes de tipo 1 o 2, enfermedad arterial periférica, tabaquismo activo, edad superior a ≥70 años. No debían tener insuficiencia cardiaca, y debían presentar una frecuencia cardiaca basal superior a 70 lpm a placebo o a ivabradina. Se iniciaba el tratamiento con 7,5 mg cada 12h, y se titulaba al alza hasta 10 mg c/12h si la frecuencia cardiaca en la visita era superior a 60 lpm (la dosis media de ivabradina fue de 8,2±1,7 mg c/12h). El objetivo principal fue compuesto de mortalidad cardiovascular e infarto de miocardio no fatal. Los objetivos secundarios fueron los componentes del principal por separado.
La frecuencia cardiaca del grupo ivabradina fue de 60,7 lpm y la del grupo placebo de 70,6 lpm. La edad media de los pacientes incluidos fue de 65 años, con una mayoría de varones (73%). La función ventricular izquierda era del 56%. La presión arterial sistólica era de 131 mmHg, un 24% eran fumadores activos, un 73% habían tenido un infarto de miocardio previo, un 68% habían tenido una revascularización coronaria, un 21% tenían enfermedad vascular periférica y un 43% eran diabéticos. El tratamiento basal de los pacientes era óptimo, con un 98% de pacientes con antiagregación o anticoagulación, 92% con estatinas, 83% con betabloqueantes, 60% con IECAs, y un 23% con ARA2.
Tras un seguimiento de 27,8 meses no se observaron diferencias significativas entre el grupo ivabradina y placebo respecto el objetivo principal combinado del estudio (muerte cardiovascular e infarto de miocardio no letal): 6,8% y 6,4% respectivamente, hazard ratio 1,08, IC 95% 0,96-1,20, P =0,20. En cuanto a los objetivos secundarios, tampoco se observaron diferencias (muerte cardiovascular: 3,4% vs. 3,2% respectivamente, p = 0.25; infarto de miocardio 3,7% vs. 3,5% respectivamente (p = 0,60). Uno de los análisis pre-especificados era el de pacientes con angina (aproximadamente 12.000 de los 19.000 pacientes). En este grupo ivabradina mejoraba significativamente la calidad de vida respecto placebo (en cuanto a número de crisis anginosas). Sin embargo, la sorpresa fue la mayor incidencia del objetivo principal en el grupo ivabradina (7,6% vs. 6,5%, P =0.02). Como era de esperar, la incidencia de bradicardia fue superior en el grupo ivabradina (18% vs. 2,3%, P<0,001).
Ivabradina se suspendió en un 20,6% de pacientes vs. un 14,5% de placebo. La principal razón para abandonar la ivabradina fue la bradicardia (sintomática o asintomática). Durante el estudio se variaron mínimamente las dosis de betabloqueantes en los dos grupos de tratamiento.
Comentario
El estudio merece una serie de consideraciones. En primer lugar, tanto las dosis iniciales como las promedio no son las que se utilizan habitualmente en la práctica clínica habitual. En segundo lugar, la proporción de pacientes tratados con fármacos que en ficha técnica se desaconsejan de forma concomitante con ivabradina era claramente superior a la que se observa en nuestro país. De hecho, en análisis post-hoc, al retirar dichos pacientes (aproximadamente un 5% en ambos brazos de tratamiento), ivabradina no es significativamente peor que placebo en cuanto al objetivo principal en el grupo de pacientes con angina. De hecho, las recomendaciones actuales de la EMA (European Medicines Agency) respecto ivabradina se mantienen sin cambios. Tendremos que esperar al dictamen que realice el Comité farmacovigilancia y valoración de riesgo, (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) de la EMA, para ver cómo quedan finalmente las indicaciones de ivabradina. Una de las consideraciones probables es que se modifique la ficha técnica para considerar fármacos como diltiazem y verapamil como contraindicación para su uso concomitante con ivabradina (en lugar de desaconsejar su uso simultáneo como hasta ahora).
Referencia
Ivabradine in Stable Coronary Artery Disease Without Clinical Heart Failure
- Kim Fox, Ian Ford, Philippe Gabriel Steg, Jean-Claude Tardif, Michal Tendera and Roberto Ferrari, for the SIGNIFY Investigators.
- DOI: 10.1056/NEJMoa1406430.
The Challenges With Chronic Angina
- Ohman EM, Alexander KP.
- N Engl J Med 2014;Aug 31:[Epub ahead of print].
