Presentamos un novedoso estudio en el que se consiguió clasificar a los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (IC-FEr) en seis endotipos distintos, apreciándose notables diferencias en cuanto al pronóstico y respuesta al tratamiento entre los subgrupos.
Los endotipos son subgrupos en los que se clasifica a los pacientes según los mecanismos patobiológicos que subyacen en su enfermedad. En este caso la idea era determinar subtipos de pacientes con insuficiencia cardiaca con distinto perfil clínico y respuesta al tratamiento usando un amplio panel de biomarcadores de varios dominios fisiopatológicos.
Se realizó un análisis de 92 biomarcadores cardiovasculares para identificar subgrupos (endotipos) en 1.802 pacientes con IC-FEr del proyecto BIOSTAT-CHF. Los hallazgos se validaron con una cohorte independiente de 813 pacientes. El estudio BIOSTAT-CHF es un proyecto europeo iniciado en 2016 en el que se incluyeron 2.516 pacientes con insuficiencia cardiaca tratados de forma subóptima, y se analizaron sus biomarcadores, genoma y proteoma para establecer un modelo predictor de pronóstico y de respuesta al tratamiento. El objetivo final era conseguir individualizar el tratamiento en cada tipo de paciente con insuficiencia cardiaca.
Basándose en el perfil de los biomarcadores se consiguieron identificar seis endotipos distintos. Los pacientes con el endotipo 1 eran más jóvenes, menos sintomáticos, tenían niveles de fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) más bajos y menor riesgo de mortalidad por todas las causas u hospitalización por insuficiencia cardiaca. Los pacientes con el endotipo 4 tenían más síntomas de insuficiencia cardiaca, mayores niveles de NT-proBNP y presentaban mayor riesgo de mortalidad por todas las causas u hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (hazard ratio [HR] 1,4; intervalo de confianza [IC] 95%: 1,1-1,8). Los pacientes con los endotipos 2,3 y 5 fueron mejor titulados a dosis objetivo de betabloqueantes (BB), sin embargo, los pacientes del endotipo 5 no presentaron beneficio con la titulación de BB ni inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA)/ antagonista del receptor de la angiotensina II (ARA-II) (p < 0,001). En el endotipo 4 y 6 se observó beneficio con la titulación del BB, no así en el endotipo 2, donde la titulación de dicho fármaco pudo ser perjudicial (HR 1,29; IC 95%: 1,1-1,4). Los resultados en la cohorte de validación fueron sorprendentemente similares.
Concluyen que basándose en el perfil de los biomarcadores se han conseguido identificar seis endotipos que tienen distintas características, pronóstico y respuesta a la titulación de los fármacos empleados actualmente en IC-FEr.
Comentario
Entendemos por endotipo un subtipo de una enfermedad que se define funcional y patológicamente por un mismo mecanismo molecular. Mientras que las características fenotípicas representan observaciones de la dimensión clínica de la enfermedad, la clasificación en endotipos establece diferencias entre los distintos mecanismos capaces de producir la enfermedad 1. En el asma, por ejemplo, está muy en boga este concepto. Se ha pasado del concepto de una enfermedad única a reconocer el asma como una enfermedad compleja con una gran heterogeneidad clínica. El estudio de los fenotipos del asma está evolucionando, centrándose cada vez más en los aspectos genéticos y sus correspondientes biomarcadores, existiendo un gran interés en la identificación de fenotipos y endotipos clínicamente significativos usando biomarcadores no invasivos. Este enfoque podría ayudar a estratificar a los pacientes e identificar a aquellos que probablemente se beneficiarían más de ciertas terapias2. Esta misma idea podría perfectamente ser aplicada en la insuficiencia cardiaca, y es precisamente lo que se ha buscado en este estudio. Le etiología y fisiopatología de la insuficiencia cardiaca muestra una variabilidad interindividual sustancial, sin embargo, todos estos pacientes son tratados uniformemente de acuerdo a las guías con BB e IECA/ARA-II. Distinguir subtipos dentro del espectro de la insuficiencia cardiaca es esencial para comprender el mecanismo de la enfermedad e identificar subgrupos de pacientes que no se beneficiarían de ciertos tratamientos. La ventaja de utilizar perfiles de biomarcadores en vez de características clínicas es que permite identificar a pacientes que fenotípicamente son iguales, pero que tal vez podrían responder de forma diferente a la medicación recibida.
El estudio BIOSTAT-CHF fue un ambicioso proyecto en el que participaron 69 centros de 11 países europeos. Se reclutaron 2.516 pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática, con fracción de ayección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 40% o NT-proBNP/BNP elevados, que estuvieran subóptimamente tratados (recibiendo ≤ 50% de la dosis objetivo de BB y/o IECA/ARA-II). En la cohorte de validación fueron incluidos 1.738 pacientes de similares características. Se analizaron sus biomarcadores, genoma y proteoma para establecer un modelo predictor de pronóstico y de respuesta al tratamiento3. Mediante este estudio se ha podido desarrollar un modelo de riesgo para predecir la mortalidad por todas las causas y hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca en estos pacientes4. También gracias a los resultados obtenidos se ha podido confirmar el peor pronóstico de los pacientes mal titulados durante el seguimiento5 y se han podido establecer modelos de tratamiento basándose en perfiles de biomarcadores específicos6.
En el trabajo que presentamos ahora se seleccionaron 1.802 pacientes del BIOSTAT-CHF con FEVI ≤ 40% y que tuvieran disponibles los valores de los biomarcadores. La titulación del tratamiento con BB e IEACA/ARA-II se llevó a cabo durante 3 meses. La dosis máxima conseguida en este periodo de tiempo fue registrada como el porcentaje respecto a la dosis objetivo según las guías. Para evaluar las diferencias en el pronóstico de los distintos endotipos se utilizó un objetivo combinado de mortalidad por todas las causas u hospitalización por insuficiencia cardiaca en los 2 años de seguimiento. Se investigó si las diferencias en la titulación de los fármacos producían un beneficio en el objetivo combinado. Los biomarcadores se midieron mediante un kit de inmunoensayo capaz de detectar 92 biomarcadores mediante una reacción antígeno-anticuerpo. Se logró identificar el número adecuado de endotipos mediante el paquete “NBClust”.
En total se identificaron seis endotipos, según su perfil de biomarcadores. En general, era limitado el número de biomarcadores que identificaba a los miembros de un determinado endotipo con una precisión adecuada. Los pacientes con el endotipo 1 eran más jóvenes, estaban menos sintomáticos y tenían el mejor pronóstico (menor número de eventos). El endotipo 2 sufría más anemia (45,1%) y enfermedad renal crónica (65,4%) en comparación con los otros endotipos; además tenían mala respuesta a la titulación de los BB. En el endotipo 3 la etiología era principalmente isquémica y logró una buena titulación de IECA/BB. En el endotipo 4 los pacientes eran más sintomáticos, con mayores niveles de NT-proBNP, peor pronóstico para el objetivo combinado y mortalidad por todas las causas; la titulación de IECA/ARA-II fue la peor en este grupo. El endotipo 5 tuvo una buena titulación de BB, sin embargo no obtuvo beneficio clínico de la misma. Los pacientes del endotipo 6 tenían la mayor tasa de HTA (66%) y obtuvieron gran beneficio con la titulación del BB.
Mediante el uso de técnicas sofisticadas basadas en perfiles de biomarcadores se ha logrado clasificar a los pacientes en subgrupos con claras diferencias entre sí en cuanto al pronóstico y respuesta al tratamiento. Los estudios previos que clasificaron a los pacientes con insuficiencia cardiaca se basaron en características clínicas, ecocardiográficas y analíticas. Sin embargo, se ha sugerido que este sistema acaba clasificando a los individuos por su gravedad y no por sus mecanismos fisiopatológicos subyacentes. El presentado se trata del primer estudio que utiliza un amplio panel de biomarcadores para identificar subgrupos en insuficiencia cardiaca. Se observó que un número pequeño de biomarcadores podía discriminar adecuadamente a los individuos de los distintos endotipos, lo cual sugiere que en la práctica clínica real podría llegar a clasificarse a los pacientes en distintos subgrupos midiendo un número pequeño de biomarcadores.
Este estudio cuenta con algunas limitaciones. Los niveles de los biomarcadores pudieron verse afectados por los fármacos empleados, además los niveles son dinámicos en el curso de la enfermedad y puede haber momentos en los que sean mayores o menores sin tener por qué reflejar una fisiopatología distinta. Ha podido existir un sesgo por indicación, aunque se ha intentado corregir mediante técnicas estadísticas.
A mí personalmente me ha sorprendido mucho todo lo aprendido con este estudio. Antes de leerlo no había oído hablar de endotipos, ni de subgrupos de insuficiencia cardiaca (más allá de la FEVI conservada o reducida). Estas novedosas técnicas permiten identificar un amplio número de biomarcadores y clasificar automáticamente a los pacientes. Si se incorporan a la práctica clínica real, mediante la medición de unos pocos biomarcadores, seremos capaces de saber cuáles de nuestros pacientes tendrán mejor o peor pronóstico, cuales se beneficiarán más del aumento del BB, o del IECA, etc., y hacer así una medicina totalmente personalizada. Habrá que comprobar la veracidad de estos hallazgos y si resulta una técnica coste-efectiva para que sea aplicada realmente. Como en tantas otras ocasiones el tiempo nos dirá si esto es realidad o ciencia-ficción.
Referencia
Novel endotypes in heart failure: effects on guideline-directed medical therapy
- J. Tromp, W. Ouwerkerk, B.G. Demissei, S.D. Anker, J.G. Cleland, K. Dickstein, G. Filippatos, P. van der Harst, H.L. Hillege, C.C. Lang, M. Metra, L.L. Ng, P. Ponikowski, N.J. Samani, D.J. van Veldhuisen, F. Zannad, A.H. Zwinderman, A.A. Voors, and P. van der Meer.
- Eur Heart J. 2018 Dec 21;39(48):4269-4276. doi: 10.1093/eurheartj/ehy712.
Bibliografía
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- Gonzalo Alvear. Fenotipos y endotipos en asma: ¿realmente existen? gruporespiratoriointegramedica.wordpress.com
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