En este ensayo doble ciego se aleatorizaron 263 pacientes con insuficiencia cardiaca en fase estable (clase funcional II-III de la New Yor Heart Association [NYHA]) y fracción de eyección ≤ 40% a recibir dapagliflozina 10 mg/día o placebo en proporción 1:1. Los objetivos primarios del estudio fueron: a) evaluar los cambios de NT-proBNP a 12 semanas, y b) el combinado de cambios categóricos del cuestionario Kansas City (incremento ≥ 5 puntos) o del NT-proBNP (descenso ≥ 20%).

Tras la intervención, y después de ajustar por los valores basales de NT-proBNP, historia de diabetes mellitus tipo 2, filtrado glomerular y edad, los autores no hallaron cambios significativos en los valores de NT-proBNP cuando estos se evaluaron de manera continua (1133 pg/dl (intervalo de confianza [IC] 95%: 1036-1238) frente a 1191 pg/dl (IC 95%: 1089-1304); p = 0,43). Sin embargo, la proporción de pacientes asignados a la rama activa del tratamiento experimentaron un incremento sustancial (≥ 5 puntos) de Kansas City o cambios de NT-proBNP (descenso ≥ 20%) fue superior al grupo placebo (61,5% frente al 50,4%; p = 0,039). Los resultados con respecto a este segundo objetivo mostraron resultados homogéneos para cada uno de los componentes del criterio de valoración combinado, del mismo, no se observaron resultados heterogéneos en base a la presencia de diabetes tipo 2 o no para los dos objetivos evaluados.

Comentario

Este estudio complementa los resultados que avalan la eficacia de dapagliflozina como tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida observados en el ensayo DAPA-HF¹. En este estudio, el uso de dapagliflozina se asoció a una reducción del 26% del objetivo combinado de muerte cardiovascular/ingreso por insuficiencia cardiaca o visita a urgencias¹. Los hallazgos del estudio DEFINE muestran como la dapagliflozina también mejora a corto plazo parámetros subrogados de gravedad de la enfermedad como son los síntomas, biomarcadores y el estado funcional. Llama la atención como en el global de pacientes, no se observaron cambios cuantitativos en los valores de NT-proBNP, pero sí cuando estos se evaluaron de forma categórica (proporción de pacientes con cambios sustanciales).

"El estudio DEFINE avala la utilidad de dapagliflozina para mejorar síntomas y estado funcional en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida", explica @yulnunezvill #BlogSEC Comparte en

En mi opinión, estos resultados ponen de relieve dos aspectos importantes. En primer lugar, confirman las limitaciones de los cambios de los péptidos natriuréticos para capturar información sobre la evolución clínica del global de pacientes con insuficiencia cardiaca y, en segundo lugar, nos permiten conocer más sobre los mecanismos implicados en los beneficios que hay detrás del uso de este grupo farmacológico. Con respecto a este último punto, el hecho de que no se hayan observado reducciones significativas en los péptidos natriuréticos a corto plazo en el global de la muestra, a diferencia de fármacos de contrastada eficacia como sacubitrilo/valsartán, nos orientan a pensar que los mecanismos por los cuales estos fármacos muestran beneficios en insuficiencia cardiaca van más allá de mecanismos puramente cardiacos. En este sentido, evidencia reciente sugiere que el bloqueo de la bomba sodio-hidrogeniones a nivel sistémico podría explicar un efecto diurético, independientemente de la diuresis osmótica producida por la glucosuria². Este efecto depletivo podría estar detrás del efecto beneficioso a corto plazo sobre el cuestionario de Kansas City y sobre la disminución de péptidos natriuréticos en algunos pacientes (probablemente aquellos con mayor congestión) independientemente de la presencia de diabetes. Además, se ha sugerido que este mismo bloqueo a nivel cardiovascular se traduciría en efectos antiapoptóticos, antiinflamatorios y antiproliferativos; mecanismos que podrían explicar los efectos beneficiosos más a largo plazo³.

"Dapagliflozina surge como una herramienta terapéutica de primer orden in insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida", señala @yulnunezvill #BlogSEC Comparte en

Es obvio que se necesitan más estudios que nos confirmen estos resultados beneficiosos y nos ayuden a desvelar los mecanismos por los cuales estos fármacos han irrumpido como una nueva esperanza terapéutica en la insuficiencia cardiaca.

"Son necesarios nuevos estudios que permitan explicar los mecanismos que están detrás del efecto beneficioso de dapagliflozina en insuficiencia cardiaca", afirma @yulnunezvill #BlogSEC Comparte en

Referencia

Dapagliflozin Effects on Biomarkers, Symptoms, and Functional Status in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The DEFINE-HF Trial

• Nassif ME, Windsor S, Tang F, Khariton Y, Husain M, Inzucchi SE, McGuire D, Pitt B, Scirica BM, Austin B, Drazner M, Fong M, Givertz MM, Gordon R, Jermyn R Katz S, Lamba S, Lanfear D, LaRue S, Lindenfeld J, Malone M, Margulies KB, Mentz R, Mutharasan RK, Pursley M, Umpierrez G, Kosiborod M; DEFINE-HF Investigators.
• Circulation. 2019 Sep 16. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042929.

Bibliografía

1. McMurray JJV, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Sep 19. doi: 10.1056/NEJMoa1911303
2. Packer M. Activation and Inhibition of Sodium-Hydrogen Exchanger Is a Mechanism That Links the Pathophysiology and Treatment of Diabetes Mellitus With That of Heart Failure. Circulation. 2017;136:1548-1559.
3. Bayés-Genis, et al. Unravelling the molecular mechanism of action of empagliflozin in heart failure with or without diabetes. JACC Basic Transl Sci.2019 (in press).