Este estudio tuvo como objetivo evaluar la seguridad de edoxabán en combinación con un inhibidor del receptor P2Y12, en pacientes con fibrilación auricular (FA) que van a ser sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP).
ENTRUST-AF PCI fue un ensayo clínico de no inferioridad en fase 3b, aleatorizado, multicéntrico, abierto, con la evaluación de los resultados enmascarada. Los pacientes incluidos tenían fibrilación auricular con indicación de anticoagulación oral, fueron mayores de 18 años y habían sido sometidos a ICP por enfermedad coronaria estable o síndrome coronario agudo. Los participantes fueron asignados aleatoriamente (1:1) de 4 horas a 5 días después de la ICP a un régimen de edoxabán (60 mg 1 vez al día) más un inhibidor del receptor P2Y12 por 12 meses o un antagonista de la vitamina k (AVK) en combinación con un inhibidor del receptor P2Y12 y aspirina (100 mg 1 vez al día por 1-12 meses). La dosis de edoxabán se redujo a 30 mg por día si estaban presentes 1 o más de estos factores (aclaramiento de creatinina entre 15-50 ml/min, peso ≤ 60 kg o uso concomitante con un inhibidor específico y potente de la glicoproteína-P). El objetivo primario fue un compuesto de sangrado mayor o sangrado no mayor clínicamente relevante durante los 12 meses. El análisis primario fue hecho en la población por intención a tratar y se evaluó la seguridad en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco asignado.
Del 24 de febrero de 2017 al 7 de mayo de 2018, 1.506 pacientes fueron incluidos y asignados aleatoriamente a un régimen con edoxabán (n = 751) o con AVK (n = 755). El tiempo medio desde la ICP a la aleatorización fue 45,1 horas (rango intercuartílico [IQR] 22,2-76,2). El objetivo primario de seguridad ocurrió en 128 (17%) de 751 pacientes (tasa de eventos anuales del 20,7%) con el régimen de edoxabán y 152 (20%) de 755 pacientes (tasa de eventos anuales 25,6%) con el régimen de AVK; hazard ratio (HR) 0,83 (intervalo del confianza del 95% [IC 95%]: 0,65-1,05; p = 0,0010 para no inferioridad, margen de HR 1,20; p = 0,1154 para superioridad).
En pacientes con fibrilación auricular sometidos a una ICP, el régimen basado en edoxabán fue no inferior en la tasa de sangrados en comparación con el régimen basado en AVK.
Comentario
El 15% de los pacientes con FA se someten a ICP. Estos pacientes tienen un alto riesgo de sangrado porque precisan terapia antitrombótica con antiagregación, clásicamente doble, y anticoagulación. Los anticoagulantes directos han ido demostrando su utilidad en este contexto en los últimos años. En este sentido, varios estudios como el PIONEER AF-PCI, RE-DUAL PCI y el AUGUSTUS han demostrado que el rivaroxabán, dabigatrán y el apixabán, respectivamente, administrados junto con terapia antiagregante simple, no son inferiores a la triple terapia con doble antiagregación y anticoagulación con AVK en la tasa de hemorragias y además sin diferencias significativas en eventos isquémicos. Sin embargo, el efecto del edoxabán en este tipo de pacientes es desconocido, por ejemplo, en el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 se excluyeron los pacientes con doble terapia antiagregante, síndrome coronario agudo y revascularización coronaria.
En el estudio ENTRUST-AF PCI se evalúa el uso del edoxabán más un inhibidor del receptor P2Y12, principalmente el clopidogrel, frente a la triple terapia con AVK en el paciente con FA sometido a intervención coronaria.
Después de la aleatorización, en el grupo de edoxabán completaron el estudio 616 pacientes (82%) y en el grupo de AVK 580 (76,8%). Entre las causas más frecuentes de retirarse del estudio estuvieron los eventos adversos y el retiro voluntario del paciente. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) a tratamiento con edoxabán o AVK entre 4 horas y 5 días después de la intervención coronaria. Fue un ensayo abierto en donde la asignación del tratamiento era conocida por los participantes, los facultativos y los investigadores locales. Sin embargo, el análisis de los datos de seguridad fue realizado por estadísticos externos.
El inhibidor del receptor P2Y12 pautado estuvo a criterio del investigador, basándose en la presentación clínica y las escalas CHA2DS2VASc y HAS-BLED. El más utilizado fue el clopidogrel en el 93% de pacientes en el grupo de edoxabán y 92% en el grupo de AVK. El ticagrelor se usó en el 7% del grupo de edoxabán y en 8% del grupo de AVK y el prasugrel se utilizó en menos del 1% en ambos grupos.
Los pacientes se evaluaron con una visita médica presencial a los 1, 3, 6, 9 y 12 meses y de manera telefónica a los 2, 4, 5, 7, 8 y 10 meses después de la aleatorización. Aunque las visitas podían ser reemplazadas por seguimiento telefónico a elección del paciente.
El resultado primario de sangrado mayor o no mayor clínicamente relevante ocurrió en 128 (17%) de 751 pacientes en el grupo de edoxabán y en 152 (20%) de 755 pacientes en el grupo de AVK (HR para edoxabán 0,83 [IC 95%: 0,65-1,05]; p = 0,0010 para no inferioridad, margen de HR 1,20; p = 0,1154 para superioridad). Por lo cual se concluye que el tratamiento con edoxabán es no inferior vs al tratamiento con AVK en paciente con FA sometidos a angioplastia en lo referente a la tasa de sangrados. Sin embargo, no se cumplió el margen de superioridad.
Por otro lado, aunque el estudio no tenía suficiente potencia estadística y no estaba diseñado para ello, se analizó a los 12 meses un objetivo de eficacia (compuesto de muerte cardiovascular, ictus, eventos embólicos sistémicos, infarto del miocardio, trombosis del stent), que fue similar en los dos grupos (HR para edoxabán 1,06 [IC 95%: 0,71-1,69].
De forma paradójica, en los primeros 14 días se detectó una tasa más baja de sangrados en el grupo de AVK con respecto al grupo de edoxabán. Esto parece estar en relación con una infradosificación de AVK en los primeros 14 días ya que se detectó un valor de cociente internacional normalizado (INR) menor de 2 en el 42% de los pacientes en los días 8-14. Además, los autores plantean que en esto también pudo haber influido el hecho de que el efecto anticoagulante total con edoxabán, a diferencia de con AVK, se consigue a las 2 horas de tomar el medicamento.
Como dato a destacar, pese a que como se ha comentado el estudio no tenía la suficiente potencia para detectar diferencias en los eventos isquémicos, se detectó un pequeño aumento en estos últimos (infarto de miocardio, trombosis del stent y muerte cardiovascular) en pacientes sin aspirina. Esto concuerda con el resto de ensayos clínicos de ICP con anticoagulantes de acción directa en donde hay mayor número de infartos y trombosis del stent en pacientes que suspenden prematuramente la aspirina. Estos hallazgos pueden atribuirse a la respuesta variable de clopidogrel como único antiplaquetario.
En resumen, entre las principales limitaciones del estudio encontramos que se perdió hasta un 20% de los pacientes después de la aleatorización; el rango del INR en el grupo de AVK fue ligeramente inferior en comparación con otros estudios (ENGAGE AF-TIMI 48) y finalmente que en los pacientes sin aspirina hay un ligero aumento de infartos de miocardio, trombosis del stent y muerte cardiovascular, que debería confirmarse o descartarse en estudios con mayor tamaño muestral.
En conclusión, en pacientes con FA sometidos a ICP, el tratamiento antitrombótico con edoxabán es no inferior al tratamiento con AVK para hemorragias, sin diferencias significativas en eventos isquémicos.
Referencia
- Pascal Vranckx, Marco Valgimigli, Lars Eckardt, Jan Tijssen, Thorsten Lewalter, Giuseppe Gargiulo, Valerii Batushkin, Gianluca Campo, Zoreslava Lysak, Igor Vakaliuk, Krzysztof Milewski, Petra Laeis, Paul-Egbert Reimitz, Rüdiger Smolnik, Wolfgang Zierhut, Andreas Goette.
- The Lancet. Volume 394, Issue 10206, P1335-1343, October 12, 2019.
