Mientras que en insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) diferentes fármacos con acción inhibidora de sistemas neurohormonales, utilizados en asociación, han demostrado reducir la morbimortalidad cardiovascular, en insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) los ensayos clínicos con fármacos que intentan demostrar beneficios pronósticos siguen fracasando.
Previamente, análisis post hoc de los estudios CHARM1 y TOP-CAT2 han sugerido el beneficio de fármacos inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) en el grupo de pacientes con FEVI intermedia, de hecho, el reciente documento de consenso y actualización de insuficiencia cardiaca (IC) de la Sociedad Europea de Cardiología considera el uso de candesartán y espironolactona en pacientes con IC y FEVI intermedia en base a estos resultados3.
Sacubitrilo-valsartán (SV) se ha evaluado en pacientes con IC en dos ensayos clínicos aleatorizados, demostrando reducción de mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones por IC en ICFEr (PARADIGM-HF4) sin conseguir reducción de eventos en ICFEp (PARAGON-HF5).
Se acaba de publicar este trabajo en el que, mediante un análisis preespecificado conjunto que incluyó a 13.195 pacientes con IC de los dos ensayos pivotales PARADIGM-HF y PARAGON-HF, se estudia la incidencia de eventos cardiovasculares y el impacto del tratamiento en todo el espectro de fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI) agrupada en categorías : < 22,5% (n = 1.269), > 22,5% a 32,5% (n = 3.987), > 32,5% a 42,5% (n = 3.143), > 42,5% a 52,5% (n = 1.427), > 52,5% a 62,5% (n = 2.166) y > 62,5% (n = 1.202).
Con respecto a las tasas de eventos cardiovasculares, se observó una reducción de las hospitalizaciones por IC, muerte cardiovascular y mortalidad por todas las causas a medida que aumenta la FEVI, con una reducción más marcada para la mortalidad cardiovascular que para las hospitalizaciones, sin embargo, no hubo diferencias por categorías de FEVI en las tasas de muerte no cardiovascular.
El impacto de SV sobre la reducción de todos los eventos cardiovasculares: mortalidad cardiovascular, hospitalizaciones por IC, mortalidad total (incluyendo tanto tiempo a primer evento como eventos recurrentes), fue superior a la inhibición exclusiva del SRAA en todo el rango de FEVI. La FEVI se comportó como un parámetro modificador del efecto de SV en los diferentes grupos (p interacción 0,02), siendo el beneficio del fármaco fundamentalmente para las hospitalizaciones por IC, donde se extiende hasta los grupos con FEVI intermedia o ligeramente deprimida. No se observó sin embargo esta superioridad para la mortalidad cardiovascular, donde la superioridad de SV frente a la inhibición exclusiva del SRAA solo se mantiene para las categorías de FEVI más baja (hazard ratio [HR] 0,77 frente a 1,11 para categorías de FEVI baja frente a alta). El efecto modificador del fármaco se mantuvo independientemente del sexo, sin embargo, en las mujeres la superioridad se extiende hasta grupos con FEVI más elevada.
Comentario
Interesante trabajo que viene a reforzar los mensajes principales arrojados por el reciente estudio PARAGON-HF. Sin profundizar en las limitaciones, conocidas por todos, que tiene la medición de la FEVI por ecocardiograma, ni entrar a reflexionar (teniendo en cuenta la naturaleza “continua” de la FEVI ) sobre si es idóneo o no categorizar un grupo de FEVI intermedia, los resultados de este estudio sugieren que el grupo de pacientes con FEVI ligeramente deprimida podría beneficiarse del tratamiento con SV y que este beneficio viene determinado fundamentalmente por la reducción de las hospitalizaciones por IC.
Aunque el diseño de PARADIGM-HF y PARAGON-HF puede ser similar en cuanto a criterios de elegibilidad (salvo FEVI), protocolo de estudio, comparador activo, objetivos… existen algunas limitaciones en este trabajo. La categorización por grupos de FEVI se realizó de forma relativamente arbitraria y, para el análisis, muchas determinaciones de FEVI se redondearon al 5% más cercano. Además, en PARADIGM-HF se incluyeron pacientes con FEVI ≤ 40% y en PARAGON-HF ≥ 45%, de manera que quedaría un pequeño porcentaje de pacientes con FEVI entre 40-45% no representados. Sin embargo, la puesta en común de los datos fue preespecificada antes de desenmascarar PARAGON-HF, lo que permite hacer una evaluación robusta de los resultados de SV en todo el espectro de FEVI.
Los resultados de este trabajo enfatizan las hipótesis generadas en PARAGON-HF y en otros estudios con fármacos en ICFEp, en relación con la necesidad de desarrollar ensayos clínicos más dirigidos a perfiles fenotípicos y no englobar a los pacientes con ICFEp como un todo, pues se trata de un grupo muy amplio y heterogéneo en el que probablemente existan diferentes enfermedades con diferentes etiologías de la IC y con distintos mecanismos fisiopatológicos que intervienen en el desarrollo de la enfermedad. Esto posiblemente explica por qué la terapia moduladora del sistema neurohormonal solamente impacta en determinados perfiles de pacientes y no en otros, como en la ICFEp por depósito de amiloide, donde actualmente sí existen tratamientos específicos.
Si bien será necesario confirmar estos resultados en ensayos clínicos aleatorizados, teniendo en cuenta el pronóstico desfavorable y la ausencia de herramientas terapéuticas eficaces para estos pacientes, la aportación principal de este trabajo es para los pacientes con IC y FEVI intermedia o ligeramente reducida, que podrían beneficiarse del tratamiento con SV, fundamentalmente en la reducción de las hospitalizaciones por IC.
Referencia
Sacubitril/Valsartan Across the Spectrum of Ejection Fraction in Heart Failure
- Solomon SD, Vaduganathan M, L Claggett B, et al.
- Circulation. 2020;141(5):352–361. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044586
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