Se trata de un estudio prospectivo, aleatorizado, multicéntrico, que evalúa la eficacia y seguridad de sotatercept respecto a placebo, con un periodo de seguimiento de 24 semanas, seguido de una fase de extensión abierta de hasta 18 meses, que actualmente se encuentra en marcha.
El sotatercept es una nueva proteína de fusión compuesta por el dominio extracelular del receptor tipo IIA de la activina humana unido al dominio Fc de la IgG1 humana. En esta ocasión, se reportan los resultados de la primera parte del proyecto, que incluye pacientes diagnosticados de hipertensión arterial pulmonar (HAP) en clase funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) II o III, excluyéndose pacientes con diagnóstico de hipertensión portopulmonar, esquistosomiasis y HAP asociada a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Estos pacientes debían estar recibiendo tratamiento y en una situación clínica estable durante al menos 90 días antes de su entrada en el estudio. El tratamiento vasodilatador podía consistir en monoterapia, doble o triple terapia, incluyendo prostaciclinas sistémicas.
Se realizó una aleatorización a recibir placebo, sotatercept 0,3 mg/kg o sotatercept 0,7 mg/kg cada 21 días, en todo caso mediante inyección subcutánea. Aunque inicialmente se diseñó que el estudio se realizaría con una asignación aleatoria 1:1:1, posteriormente se cambió a una proporción 3:3:4 de cara a aumentar el poder estadístico para detectar diferencias con la dosis más elevada de este compuesto.
El objetivo primario del estudio era valorar el cambio en las cifras de resistencias vasculares pulmonares (RVP) a las 24 semanas del inicio. El objetivo secundario principal fue la variación en la distancia recorrida en la prueba de la marcha de los 6 minutos (TM6M). Otros objetivos secundarios fueron el cambio en las cifras de NT-proBNP, en el TAPSE, la clase funcional de la OMS, el empeoramiento clínico determinado por el cuestionario Cambridge Outcome Review y en el cuestionario de calidad de vida SF-36 (36-Item Short-Form Health Survey). Basado en las consideraciones anteriores, se calculó un tamaño muestral necesario de 100 pacientes para detectar diferencias significativas, con una potencia del 80% y un riesgo alfa unilateral de 0,10 tras considerar las posibles pérdidas en el seguimiento. Los análisis de los objetivos de eficacia y seguridad se realizaron por intención de tratar.
En total, la muestra incluyó finalmente 32 pacientes en el grupo placebo, 32 en el grupo de sotatercept 0,3 mg/kg y 42 pacientes en el grupo de sotatercept 0,7 mg/kg (muestra total de 106 pacientes). Las pérdidas previas a la aleatorización fueron de 57 pacientes, con un grupo mayoritario de pacientes excluidos por presentar cifras iniciales de RVP menores de 400 dinas/seg/cm5. La edad media de la población incluida rondaba los 48 años, la mayoría eran de raza blanca, el índice de masa corporal medio era de 27,1 kg/m2 y el tiempo desde el diagnóstico de la enfermedad medio fue de 7,7 años. Aproximadamente el 60% de los pacientes incluidos pertenecían al grupo de la HAP idiopática. La HAP heredable y la HAP asociada a enfermedades del tejido conectivo representaron el 16 y 17%, respectivamente. Un 56% se encontraban bajo tratamiento con triple terapia vasodilatadora pulmonar y un 37% recibían prostaciclinas sistémicas en el momento de la asignación aleatoria. El NT-proBNP basal era de 908 pg/ml. Respecto a las variables hemodinámicas, el índice cardiaco medio inicial era de 2,6 l/min/m2, la presión arterial pulmonar media (PAPm) de 52,4 mmHg y las RVP al inicio de 778,6 dinas/segundo/cm5 (unas 9,7 unidades Wood - UW).
El estudio alcanzó el objetivo principal de eficacia, mostrando una disminución de las cifras de RVP de 162,2 dinas/seg/cm5 (unas 2 UW) en el grupo de la dosis baja y de 255,9 dinas/seg/cm5 (algo más de 3 UW) en el grupo de dosis mayor, en comparación con un descenso de 16,4 dinas/seg/cm5 en el grupo placebo. El resultado se replicó también en el análisis de sensibilidad y se mostró uniforme en los diferentes subgrupos previamente especificados. En cuanto a los objetivos secundarios, el ensayo también mostró un incremento mayor en la distancia caminada en el TM6M en ambos grupos de tratamiento activo en comparación con placebo. Las cifras de NT-proBNP disminuyeron en el caso de ambas dosis de sotatercept y aumentaron en el grupo placebo. En cuanto a otros parámetros funcionales como la excursión tricuspídea sistólica (TAPSE), la estabilidad clínica u otros relacionados con la calidad de vida, no existieron diferencias significativas. Con relación a los eventos de seguridad, de forma importante, se notificaron más efectos adversos definidos como graves en ambos grupos de sotatercept, fundamentalmente a expensas de un aumento de la trombocitopenia. Sin embargo, no se reportó ningún evento hemorrágico relacionado con esta y únicamente significó la pérdida de un paciente en el seguimiento en relación con este evento adverso. Un paciente con múltiples factores de riesgo cardiovascular, síndrome coronario crónico estable y enfermedad pulmonar obstructiva crónica falleció durante el seguimiento en el grupo de sotatercept 0,7 mg/kg.
Comentario
Se trata de un estudio profundamente interesante, puesto que abre la puerta a una nueva diana terapéutica en la HAP basada en los recientes avances en el conocimiento de la genética y la biología molecular implicados en la enfermedad. El interés, por tanto, excede el de la mera terapéutica y podría suponer incluso la puerta de entrada a la introducción de la medicina de precisión en esta enfermedad. Desde el descubrimiento hace cerca de 20 años de que las variantes en el gen que codifica la proteína morfogenética del hueso tipo II (BMPR2) podrían estar implicadas en la HAP, los avances en este campo no han hecho más que crecer. Actualmente se conoce que en cerca del 80% de los casos de HAP hereditaria y en un 20-30% de casos de HAP idiopática existen alteraciones en la vía molecular del factor de crecimiento transformador tipo beta (TGFß) y del BMPR2. Estas variantes están implicadas en el estado proinflamatorio y la excesiva proliferación celular observadas en la enfermedad, habiéndose propuesto que la vía TGFß-BMPR2 en su estado natural podría suponer un freno a estas señales deletéreas. Sotatercept es un tratamiento biológico previamente empleado en otras enfermedades hematológicas, en las que existen alteraciones en la vía de señalización TGFß. En el caso de la HAP, el resultado que se persigue con el uso de esta molécula es el bloqueo de la vía de la activina y de los factores de crecimiento diferenciador (GDF), que en esta enfermedad se encontrarían sobreexpresados en ausencia del contrapeso de la vía TGFß-BMPR2. En el editorial que acompaña al artículo, firmado por John H. Newman (Vanderbilt University Medical Center, Nashville, EE. UU.) se realiza una excelente síntesis de la fisiopatología de la enfermedad y su relación con los conocimientos actuales de biología molecular.
En este ensayo clínico fase II, los autores muestran unos resultados esperanzadores en cuanto a la eficacia y también en cuanto a la seguridad de este medicamento. El objetivo principal se cumple, de forma que existe una disminución significativa y clínicamente relevante en las cifras de RVP, que es además dosis-dependiente, siendo mayor con el uso de dosis crecientes. Por si fuera poco, este resultado se objetiva en el análisis de sensibilidad, lo que permite deducir que las pérdidas en el estudio no muestran una influencia significativa en los resultados observados. Otros objetivos de eficacia también son positivos, puesto que existe una mejoría mayor en la distancia recorrida en el TM6M y en las cifras de NT-proBNP. Por otro lado, si bien existe un aumento de los eventos adversos reportados en el grupo de tratamiento activo, muchos de estos eventos se encuentran con relación a una mayor trombocitopenia y eritrocitosis en este grupo, efectos que en este ensayo no determinan sangrados clínicamente relevantes ni pérdidas en el seguimiento.
En conclusión, se trata de un estudio esperanzador para los pacientes con HAP. De traducirse estos resultados en eventos clínicos, esta molécula supondrá la adición de un nuevo medicamento al arsenal terapéutico actual. Habrá que esperar a los resultados del estudio de extensión y al futuro ensayo STELLAR en fase III (NCT04576988) para dilucidar las posibles implicaciones en el pronóstico de la enfermedad. Además, quedan muchas incógnitas por conocer, como la eficacia en los diferentes subgrupos de enfermedad. No obstante, lo principal de este trabajo reside en su valor como prueba de concepto, puesto que permite deducir que la actuación sobre la principal vía molecular implicada en la hipertensión arterial pulmonar tiene una influencia en los datos hemodinámicos en esta enfermedad.
Referencia
Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension
- Marc Humbert, Vallerie McLaughlin, J. Simon R. Gibbs, Mardi Gomberg Maitland, Marius M. Hoeper, Ioana R. Preston. Rogerio Souza, Aaron Waxman, Pilar Escribano Subias, Jeremy Feldman, Gisela Meyer, David Montani, Karen M. Olsson, Solaiappan Manimaran, Jennifer Barnes, Peter G. Linde, Janethe de Oliveira Pena, and David B. Badesch.
- N Engl J Med 2021; 384:1204-1215.
