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Efecto de dapagliflozina sobre la anemia en el ensayo DAPA-HF

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El DAPA-HF es un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evalúa la eficacia y seguridad de dapagliflozina en pacientes con fracción de eyección reducida (FEVIr). En términos generales, los resultados del ensayo y sus subestudios han sido favorables en términos pronósticos para este perfil de pacientes.

De los 4.744 pacientes aleatorizados en el DAPA-HF, 4.691 tenían hemograma disponible para realizar el subestudio que nos ocupa. Se consideró anemia por el hematocrito (menos del 39% en varones y del 36% en mujeres) y por la hemoglobina (inferior a 13 mg/dl en varones y 12 mg/dl en mujeres). El 22% de los pacientes tenían anemia definida por el hematocrito y el 27,7% según la hemoglobina; no hubo diferencias de prevalencia de anemia en el grupo de placebo y en el de dapagliflozina.

Los pacientes con anemia eran más ancianos, más frecuentemente varones, con tensiones arteriales más bajas, NT-proBNP más alto y peor filtrado glomerular. La NYHA y la KCCQ-TSS fueron similares en anémicos y no anémicos. El tratamiento basal también resultó similar exceptuando los antagonistas del receptor de mineralocorticoide, que era menor en pacientes con anemia. Por otro lado, durante el seguimiento muy pocos pacientes recibieron tratamiento para la anemia y las cifras fueron similares en ambos grupos: hierro intravenoso en 12 (0,5%) y 13 (0,5%), hierro oral en 123 (5,2%) y 117 (4,9%), vitamina B12 en 72 (3,0%) y 71 (3,0%) y ácido fólico en 51 (2,1%) y 56 (2,4%) en pacientes aleatorizados a dapagliflozina y placebo, respectivamente.

Con respecto a los criterios primarios y secundarios del estudio, el riesgo resultó siempre superior en pacientes con anemia en análisis no ajustados. Después del ajuste, solo el empeoramiento de la insuficiencia cardiaca se mantuvo significativamente superior en pacientes anémicos y no la muerte. En un análisis de sensibilidad que utilizó una definición de anemia basada en la hemoglobina, en los análisis ajustados, la anemia se asoció con un riesgo significativamente mayor del criterio de valoración principal compuesto, empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, la mortalidad por todas las causas y el criterio de valoración combinado de insuficiencia cardiaca total hospitalizaciones y muerte cardiovascular.

La mejoría pronóstica que experimentó el grupo de dapagliflozina fue equivalente para los pacientes que presentaban anemia al inicio del estudio con respecto a los que no la presentaban.

La proporción de pacientes anémicos al inicio del estudio y que experimentaron un aumento persistente del hematocrito hasta el rango no anémico fue del 62,2% en el grupo de dapagliflozina y del 41,1% en el grupo de placebo, lo que arroja un odds ratio (OR) para la corrección de la anemia de 2,37 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1,84-3,04; p < 0,001). Por el contrario, la proporción de pacientes que no estaban anémicos al inicio del estudio y experimentaron una disminución del hematocrito en el rango anémico que persistió fue del 4,5% en el grupo de dapagliflozina y del 11,0% en el grupo de placebo, dando una OR para el desarrollo de anemia de 0,38 (IC 95%: 0,29-0,49; p < 0,001).

Cuando se estudiaron las variables principales y secundarias del ensayo DAPA-HF ajustadas por anemia, se observó que el efecto beneficioso de la dapagliflozina era consistente en todo el rango de niveles de hematocrito y hemoglobina. El aumento del hematocrito observado no se tradujo en un beneficio en términos pronósticos: en aquellos con anemia al inicio del estudio no hubo modificación del efecto del tratamiento con dapagliflozina en el criterio principal de valoración, ya sea que los pacientes tuvieran resolución (hazard ratio [HR] 0,73; IC 95%: 0,46-1,14) o persistencia (HR 0,84; IC 95%: 0,60-1,18) de anemia (interacción p = 0,66). No obstante, debido a la tasa de eventos mucho más alta de los pacientes anémicos, la reducción de riesgo absoluto con dapagliflozina fue significativamente superior en estos pacientes con respecto a los pacientes sin anemia. Traducido en cifras, los pacientes anémicos en tratamiento con dapagliflozina evitaron 6,2 eventos por cada 100 pacientes-año, cifra superior a los 3,5 eventos evitados por dapagliflozina en pacientes no anémicos para el resultado del compuesto primario; desglosado resulta 2,6 frente a 1,1 para muerte cardiovascular y 5,1 frente a 2,5 para empeoramiento de insuficiencia cardiaca.

El riesgo de muerte cardiovascular y muerte por cualquier causa fue menor en aquellos con resolución de la anemia en análisis no ajustados; sin embargo, esto no fue estadísticamente significativo después del ajuste para otras variables. Por el contrario, el desarrollo de anemia se asoció con un aumento de aproximadamente el doble del riesgo no ajustado de muerte por cualquier causa (HR 2,40; IC 95%: 1,76-3,28) y el criterio de valoración combinado del total de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y muerte cardiovascular (relación de tasas 2,02, IC 95%: 1,50-2,72).

“La resolución de la anemia fue más frecuente con dapagliflozina que con placebo, con grandes beneficios pronósticos asociados”, indica @vgomezcarrillo. #BlogSEC Tuitéalo

Comentario

Qué duda cabe que estamos viviendo un momento dulce en cuanto a la aparición de fármacos con beneficios pronósticos en insuficiencia cardiaca. Cuando estábamos empezando a ahondar en los sorprendentes efectos de sacubitrilo/valsartán y las guías práctica de clínica apenas empezaban a adaptarse al aluvión de nueva evidencia científica, aparecieron dos familias de antidiabéticos −arGLP1 e iSGLT2− que como el primero, amenazan con cambiar indicaciones y protocolos completamente arraigados en la práctica clínica habitual.

En el caso concreto de los iSGLT2 hemos visto como han ido apareciendo múltiples ensayos clínicos con miles de pacientes que ponen de relieve los indudables beneficios pronósticos de estas moléculas sobre la insuficiencia cardiaca con función ventricular reducida. La aparición de nuevas evidencias científicas produce una inevitable retroalimentación que se traduce como estudios post-hoc, ensayos clínicos, nuevas hipótesis de trabajo, etc. Y de este modo en los últimos meses hemos visto estudios en diferentes contextos clínicos (pacientes no diabéticos, pacientes en los que buscamos evaluar el pronóstico renal, búsqueda de sinergia con sacubitrilo/valsartán…) y a estos se añadirán en un futuro próximo otros tantos (FEVI conservada, inicio precoz durante ingreso hospitalario…) que tratarán de dilucidar qué perfil de paciente se beneficia más del empleo de los fármacos y en qué cuantía.

Por otro lado, en los últimos años se han ido publicando numerosos artículos científicos que ponen de manifiesto la importancia del déficit de hierro en el curso de insuficiencia cardiaca, y cómo su reposición causa una mejoría en los pacientes que hoy por hoy se considera fuera de toda duda. En varios ensayos de tamaño modesto y de corta duración, el hierro intravenoso aumentó el hematocrito y la hemoglobina a la par que demostró mejoría en los síntomas, la calidad de vida y la capacidad funcional. El ensayo AFFIRM-AHF informó recientemente una reducción en el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca con el reemplazo de hierro por vía intravenosa sin un efecto significativo sobre la muerte cardiovascular.

El artículo que nos ocupa es un estudio post-hoc de DAPA-HF, un ensayo clínico dirigido a estudiar los efectos pronósticos de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca con FEVI reducida y que introdujo pacientes no diabéticos. En el mismo se observa que la anemia es una entidad común en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida, y se asocia a peores resultados especialmente si se comporta de forma persistente. La resolución de la anemia fue más frecuente con dapagliflozina que con placebo, y los pacientes que obtuvieron resolución de la misma consiguieron un mejor pronóstico que aquellos en los que la anemia fue irreductible.

Los efectos favorables de dapagliflozina en cuanto a morbimortalidad no dependen de la anemia, ya que el beneficio del fármaco aconteció tanto en pacientes con anemia como en pacientes con hematocrito normal. Sin embargo, habida cuenta de la elevada incidencia de eventos en pacientes con anemia, la reducción de riesgo absoluto en ellos fue muy importante en términos de muerte y hospitalización.

La pregunta más razonable que se puede plantear a continuación es si la corrección de la anemia contribuye a la mejoría de los resultados de dapagliflozina en la población estudiada, pero hoy por hoy no contamos con sustento científico suficiente como para aportar una respuesta ni tan siquiera preliminar. Si bien algunos estudios sugieren que la dapagliflozina podría estimular la secreción de eritropoyetina de forma directa (se ha observado aumento de hematocrito con disminución de ferritina), los mecanismos subyacentes a esta mejoría de la anemia no están completamente esclarecidos; además, sería interesante explorar la posible interacción sinérgica de iSGLT2 con terapias de hierro intravenoso.

Los autores comentan que la principal limitación de este estudio es que el análisis de la anemia no se especificó previamente en el ensayo DAPA-HF, por lo que eritropoyetina, hepcidina y reticulocitos no se seriaron. Por otra parte, no se puede descartar que, al menos en parte, el hematocrito aumente por la contracción del volumen plasmático secundaria al efecto diurético del fármaco (aunque el peso de los diuréticos convencionales en el hematocrito es prácticamente inexistente). Por último, el aumento de supervivencia de la dapagliflozina puede conllevar un elemento de sesgo de supervivencia, ya que los pacientes asignados al azar a dapagliflozina tienen más probabilidades de estar vivos para poder proporcionar mediciones del hematocrito y, por lo tanto, experimentar corrección de la anemia.

“Los pacientes que más anemia presentan son los que más se benefician de dapagliflozina, ya que en ellos evitamos más eventos”, indica @vgomezcarrillo. #BlogSEC Tuitéalo

Referencia

Effect of dapagliflozin on anaemia in DAPA-HF

  • Kieran F Docherty, James P Curtain, Inder S Anand, Olof Bengtsson, Silicio E Inzucchi, Lars Kober, Mikhail N Kosiborod, Anna Maria Langkilde, Felipe A Martinez, Piotr Ponikowski, Marc S Sabatine, Morter Schou, Mikaela Sjöstrand, Scott D Solomon, Pardeep S Jhund, John J V McMurray (DAPA-HF Investigators and Comittees).
  • Eur J Heart Fail 2021 Feb 22.

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