El ensayo ATTR-ACT es un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, multicéntrico de ámbito internacional que incluye a pacientes con amiloidosis cardiaca por transtirretina (ATTR), tanto la forma hereditaria (ATTRv) como la forma salvaje (ATTRwt), con antecedente de insuficiencia cardiaca y en clase funcional I a III. Se aleatorizaron 441 pacientes en una relación 2:1:2 (estratificado por el genotipo y la clase funcional [NYHA I y II-III]) a recibir 80 mg de tafamidis, 20 mg de tafamidis o placebo.
Los pacientes que completaron 30 meses de tratamiento en el ATTR-ACT fueron invitados a participar en el estudio abierto de extensión a largo plazo (ELP) en el que podrían ser tratados con tafamidis hasta completar 60 meses adicionales. Los pacientes tratados con tafamidis continuaron con la misma dosis, mientras que los del grupo placebo fueron aleatorizados a recibir 80 o 20 mg de tafamidis en una relación 2:1 y estratificado por el genotipo. En julio de 2018 se llevó a cabo una enmienda del protocolo por la cual todos pasaban a tomar 61 mg diarios de tafamidis ácido libre, nueva formulación bioequivalente a 80 mg de tafamidis meglumina.
En este análisis intermedio, que incluye el periodo de tiempo de los dos estudios, se evaluó la mortalidad por todas las causas de los pacientes que en ATTR-ACT recibieron 80 mg de tafamidis meglumina en comparación con los que recibieron placebo. La mediana de seguimiento fue de 58,5 meses en el grupo aleatorizado a 80 mg de tafamidis (n = 176) y de 57,1 meses en el grupo aleatorizado a placebo (n = 177). Hubo 79 (44,9%) muertes con tafamidis y 111 (62,7%) con placebo (hazard ratio 0,59; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,44-0,79; p < 0,001). No hubo interacción significativa del tratamiento en función de la clasificación NYHA basal o el genotipo.
La incidencia de eventos adversos fue similar o menor que en el grupo placebo, la mayoría de intensidad leve o moderada. Las interrupciones por efectos adversos fueron menos comunes con tafamidis que con placebo.
Comentario
La ATTR es una enfermedad potencialmente letal caracterizada por la acumulación en el espacio extracelular de fibras formadas por dímeros y monómeros de transtirretina. Se puede heredar con un rasgo autosómico dominante (ATTRv), causado por mutaciones patogénicas en el gen transtirretina TTR, o por la deposición de proteína de transtirretina de tipo salvaje (ATTRwt), anteriormente conocida como amiloidosis senil. La prevalencia es desconocida, aunque se sospecha que la ATTRwt podría ser la primera causa de amiloidosis cardiaca. Es un trastorno de inicio tardío, generalmente a partir de la séptima década de vida, y se asocia a un mal pronóstico, con una supervivencia media de 2,5 años para ATTRv y 3,6 años para ATTRwt.
Durante años el tratamiento se ha limitado a proporcionar soporte médico y manejo de las complicaciones. En la actualidad se está llevando a cabo una amplia investigación en tratamientos específicos que pretenden detener o retrasar el depósito de amiloide. El tafamidis es un derivado del benzoxazol que se une a la transtirretina en los sitios de unión a la tiroxina evitando su disociación de tetrámeros a monómeros e impidiendo así el inicio de la cascada amiloidogénica. El ensayo clínico ATTR-ACT demostró que tafamidis (80 y 20 mg) mejora la supervivencia y la tasa de hospitalizaciones por causa cardiovascular y retrasa el deterioro funcional en pacientes con ATTR.
El ELP es un estudio abierto en el que no hay grupo control. A pesar de ello pudo observarse que la reducción del riesgo de muerte observada en el ensayo ATTR-ACT se mantuvo a lo largo del ELP en los pacientes tratados desde el inicio con 80 mg de tafamidis en comparación con los asignados a placebo. Es razonable conjeturar que la supervivencia sería aún peor en el grupo placebo si no hubiera sido tratado con tafamidis durante el ELP. La supervivencia en la cohorte de los pacientes que de placebo pasaron a tomar tafamidis y la correspondiente a la curva de un modelo gamma que extrapoló la supervivencia del grupo placebo más allá de los 30 meses divergieron 14 meses después del inicio del ELP, periodo muy similar al observado en el ensayo ATTR-ACT, donde las curvas de supervivencia de las ramas de tafamidis y placebo divergieron 17 meses después del inicio del tratamiento.
Estos resultados en la supervivencia a 5 años justifican, junto al mal pronóstico asociado a etapas avanzadas de la enfermedad, un diagnóstico e inicio precoz del tratamiento con tafamidis. El principal problema es su coste-efectividad debido al elevado precio. Por este motivo, tafamidis 61 mg, a pesar de ser un medicamento huérfano que está autorizado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de la ATTR, no ha sido comercializado aún en España.
Referencia
Long-term survival with tafamidis in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy
- Perry Elliott, Brian M. Drachman, Stephen S. Gottlieb, James E. Hoffman, Scott L. Hummel, Daniel J. Lenihan, Ben Ebede, Balarama Gundapaneni, Benjamin Li, Marla B. Sultan, Sanjiv J. Shah.
- Circ Heart Fail. 2022;15:e008193.
