La amilodosis por transtirretina con afectación cardiaca (ATTR-CA) ha pasado en los últimos años de ser un diagnóstico anecdótico a ser un diagnóstico diferencial importante en la insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conservada e hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) inexplicada en los últimos años. Los avances diagnósticos y terapéuticos han elevado la sospecha diagnóstica del cardiólogo que posee ahora una conciencia mucho mayor de la posibilidad de estar frente a un paciente con ATTR-CA.
El trabajo que comentamos es un estudio observacional retrospectivo de cohortes de todos los pacientes remitidos al Centro Nacional de Amiloidosis (2002-2021) de Reino Unido. Se identificaron 2.995 pacientes remitidos con sospecha de ATTR-CA, de los cuales 1.967 tenían un diagnóstico de ATTR-CA confirmado.
Se analizan de forma diferencial 4 periodos de 5 años (2002-2006, 2007-2011, 2012-2017, 2017-2021) para observar los cambios tanto en el número de nuevos diagnósticos, métodos diagnósticos, tratamientos recibidos y finalmente pronóstico. El análisis por periodos de 5 años reveló un aumento incremental en las derivaciones, con mayores proporciones de pacientes que fueron remitidos después de la gammagrafía ósea y la resonancia magnética cardiaca (2% frente al 34% frente al 51% frente al 55%, P chi-cuadrado < 0,001). Esto fue acompañado por un mayor número de diagnósticos de ATTR-AC, predominantemente de la forma no hereditaria wild-type, que progresivamente se convierte en la forma más comúnmente diagnosticada de ATTR-CA (0% frente al 54% frente al 67% frente al 66%; P chi-cuadrado < 0,001).
Con el tiempo, la mediana de duración de los síntomas asociados antes del diagnóstico disminuyó de 36 meses entre 2002 y 2006 a 12 meses entre 2017 y 2021 (Mann-Whitney p < 0,001), y una mayor proporción de pacientes tenían enfermedad en etapa temprana en el momento del diagnóstico durante los periodos de 5 años (estadio 1 del Centro Nacional de Amiloidosis: 34% frente al 42% frente al 44% frente al 53%; P chi-cuadrado < 0,001). Esto se asoció con parámetros ecocardiográficos más favorables de estructura y función, incluyendo menor grosor septal interventricular (18,0 ± 3,8 mm frente a 17,2 ± 2,6 mm frente a 16,9 ± 2,3 mm frente a 16,6 ± 2,4 mm; p = 0,01) y mayor fracción de eyección del ventrículo izquierdo (46,0% ± 8,9% frente al 46,8% ± 11,0% frente al 47,8% ± 11,0% frente al 49,5% ± 11,1%; p < 0,001).
La mortalidad disminuyó progresivamente durante el periodo de estudio (2007-2011 frente a 2012-2016: cociente de riesgos instantáneos, 1,57 [IC 95%: 1,31-1,89]; p < 0,001; y 2012-2016 frente a 2017-2021: cociente de riesgos instantáneos, 1,89 [IC 95%: 1,55-2,30]; p < 0,001). El año de diagnóstico, independientemente del tratamiento recibido o inclusión en ensayos, fue un predictor significativo de mortalidad (2012-2016 frente a 2017-2021: cociente de riesgos instantáneos, 1,05 [IC 95%: 1,03-1,07]; p < 0,001).
Los autores concluyen que ha habido un aumento sustancial en los diagnósticos de ATTR-AC. Los pacientes ahora son diagnosticados con mayor frecuencia en una etapa más temprana de la enfermedad, con una mortalidad sustancialmente menor. Estos cambios pueden tener implicaciones importantes para el inicio y el resultado de la terapia y deben tenerse en cuenta en el diseño de futuros ensayos clínicos.
Comentario
Los avances diagnósticos y terapéuticos han llevado al cardiólogo actual a tener una conciencia mucho mayor de la existencia de amiloidosis cardiaca por transtirretina (ATTR-CA). Especialmente de la forma senil o wild-type que parecía vivir entre nuestra población mayor camuflada como IC con FEVI conservada o “una cardiopatía hipertensiva que va mal”.
Los avances diagnósticos por imagen, particularmente la gammagrafía nuclear, que permite un diagnóstico definitivo de ATTR-CA sin biopsia, han simplificado el enfoque diagnóstico.
Este enfoque se inicia por un fenotipo por ecocardiografía o resonancia magnética cardiaca que sugiere ATTR-CA (habitualmente un aumento del grosor de la pared inexplicado). Es necesaria la ausencia de proteínas monoclonales por inmunofijación del suero/orina junto con ausencia cadenas ligeras libres. La captación miocárdica significativa del isótopo de tecnecio por SPECT miocárdico es muy específica de ATTR-CA. Todo ello queda perfectamente recogido en el documento sobre diagnóstico y tratamiento de la ESC de 2021 de García-Pavía et al, contribuyendo al diagnóstico precoz y en centros sin acceso a la biopsia endomiocárdica.
Tal y como comenta Jignesh Patel en un editorial que acompaña al artículo, los datos de esta serie son únicos; no solo representan la cohorte más grande de pacientes con ATTR-CA cuidadosamente fenotipados hasta la fecha, sino que también presentan una muestra representativa a nivel nacional británico, ya que casi todos los pacientes con amiloidosis en el Reino Unido son evaluados en el Centro Nacional de Amiloidosis.
Además, este es un estudio de historia natural porque la única terapia modificadora de la enfermedad aprobada, tafamidis, no fue sancionada por el Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención y no está ampliamente disponible en el Reino Unido, principalmente debido al alto costo.
La disponibilidad de terapias eficaces modificadoras de la enfermedad contribuye al creciente número de pacientes diagnosticados. Estas terapias incluyen estabilizadores y silenciadores de transtirretina que previenen los depósitos progresivos de amiloide en los órganos afectados, estabilizando así el fenotipo o ralentizando su progresión. El coste de las terapias de ATTR cardiaca es demasiado elevado y representa un lastre para generalizar un tratamiento para quien tiene indicación, pues aun siendo para “pocos pacientes” supondría un gasto difícilmente asumible para la mayoría de los sistemas sanitarios. De hecho, hasta la fecha no disponemos de un acceso normalizado para el tratamiento que ha demostrado modificar positivamente el pronóstico del paciente con ATTR-CA.
Como principal resultado del estudio, los autores demuestran mejoras significativas en la supervivencia durante el periodo de 20 años, con cambios en la gravedad de los casos de ATTR-CA a un fenotipo más favorable y una etapa temprana de la enfermedad en el momento del diagnóstico. Independientemente del tratamiento recibido, un diagnóstico precoz (menos años de síntomas, enfermedades menos “quemadas”) conlleva una mayor esperanza de vida, lo que parece lógico de entrada. Los autores resaltan que este mejor pronóstico actual debe tenerse en cuenta a la hora de diseñar ensayos clínicos en esta patología, antes considerada casi “mortal de necesidad”.
Existe la esperanza de tratar de forma más agresiva los pacientes diagnosticados precozmente de ATTR-CA con fármacos para la IC-FEc como podrían ser los iSGLT2 o con terapias más agresivas de control de ritmo (incluyendo ablación de la fibrilación auricular) o marcapasos con estimulación fisiológica, cuando aparezcan los trastornos del ritmo.
En comparación con hace 20 años, ha habido un aumento 27 veces mayor en los últimos 5 años en el número de pacientes diagnosticados con ATTR-CA. El ATTR-CA de tipo salvaje, que no se vio antes de 2007 en el Centro Nacional de Amiloidosis, se convertirá en la forma más común encontrada por los médicos en el futuro debido al envejecimiento de la población mundial.
Nuestro objetivo a largo plazo es diagnosticar ATTR-CA en una etapa temprana de la enfermedad e instituir la terapia (específica o general) para preservar la capacidad funcional, el estado de salud y la calidad de vida, y así extender la supervivencia a largo plazo. Trabajos como el actual nos ayudan a ver de dónde venimos y hacia dónde vamos en el diagnóstico, manejo y posterior pronóstico de los pacientes con esta enfermedad menos minoritaria de lo que creíamos.
Referencia
Impact of earlier diagnosis in cardiac ATTR amyloidosis over the course of 20 years
- Adam Ioannou, Rishi K. Patel, Yousuf Razvi, Aldostefano Porcari, Gianfranco Sinagra, Lucia Venneri, Francesco Bandera, Ambra Masi, Georgina E. Williams, Sophie O’Beara, Sharmananthan Ganesananthan, Paolo Massa, Daniel Knight, Ana Martinez-Naharro, Tushar Kotecha, Liza Chacko, James Brown, Muhammad U. Rauf, Charlotte Manisty, James Moon, Helen Lachmann, Ashutosh Wechelakar, Aviva Petrie, Carol Whelan, Philip N. Hawkins, Julian D. Gillmore, Marianna Fontana.
- November 29, 2022 Circulation. 2022;146:1657–1670. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060852
