La hipertrigliceridemia ha sido relacionada frecuentemente con un incremento del riesgo a la hora de desarrollar eventos cardiovasculares mayores. Sin embargo, la evidencia científica sigue relegando a un segundo plano el papel de los fibratos en el manejo farmacológico de esta dislipemia, debido principalmente a la neutralidad de su efecto en la reducción de eventos cardiovasculares a pesar de la reducción de los niveles de trigliceridemia, demostrado en estudios como el FIELD o el ACCORD. No obstante, en los análisis post hoc derivados se atisbaba un potencial beneficio clínico en aquellos pacientes con elevados niveles de triglicéridos y bajos niveles de colesterol HDL, especialmente en aquellos que padecían diabetes mellitus tipo 2.
El estudio PROMINENT pretende aportar algo de luz en relación con el papel de los fibratos en la reducción del riesgo cardiovascular en este colectivo, en concreto con la molécula pemafibrato, un modulador selectivo del receptor alfa activador de la proliferación de peroxisomas.
El objetivo del estudio consistió en evaluar el impacto en el desarrollo de eventos cardiovasculares del pemafibrato en comparación con placebo en aquellos pacientes con hipertrigliceridemia leve-moderada, bajos niveles de colesterol HDL y diabetes mellitus tipo 2. Es un ensayo multicéntrico y multinacional, doble ciego controlado con placebo, donde se aleatorizaron 10.497 pacientes a recibir pemafibrato 0,2 mg dos veces al día (n = 5.240) frente a placebo (n = 5.257) con un seguimiento medio de 3,4 años. Los criterios de inclusión fueron tener más de 18 años, diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, trigliceridemia en ayunas entre 200 y 499 mg/dl y colesterol HDL menor o igual a 40 mg/dl. Se realizó además una cohorte de prevención primaria escogiendo individuos mujeres mayores de 55 años y varones mayores de 50 años que no presentaran enfermedad aterosclerótica cardiovascular establecida, y una cohorte de prevención secundaria con aquellos pacientes mayores de 18 años con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida. Además, se tuvo en cuenta el tratamiento hipolipemiante que tomaban previamente, seleccionándose aquellos pacientes que tomaban una dosis estable (sin cambios en las últimas 12 semanas) de estatinas de moderada-alta intensidad, asociado o no otras terapias hipolipemiantes y con un colesterol LDL menor o igual a 70 mg/dl en el último año, o bien aquellos pacientes que no recibían estatinas por intolerancia a las mismas con un nivel de colesterol LDL menor o igual a 100 mg/dl en el último año. Los criterios de exclusión fueron diabetes tipo 1, diabetes con mal control, hipotiroidismo mal tratado o hipertiroidismo, insuficiencia cardiaca grave, insuficiencia renal grave y hepatopatía clínica significativa.
El objetivo primario fue un combinado de IAM no mortal, ACV isquémico, angina inestable con revascularización coronaria no planificada y mortalidad global, pero tras 3 años de reclutamiento y una revisión cegada de las tendencias en los eventos, se añadió al objetivo primario cualquier tipo de revascularización. Los objetivos secundarios fueron un compuesto del objetivo primario u hospitalización por insuficiencia cardiaca, un compuesto de objetivo primario o muerte por cualquier causa y un compuesto de objetivo primario o aparición/empeoramiento de enfermedad arterial periférica. A pesar de una reducción a los 4 meses en el grupo de pemafibrato respecto al grupo placebo del -26,2% de la trigliceridemia, del -25,8% en el VLDL, del -25,6% en partículas remanentes de colesterol, del -27,6% en la apolipoproteína C-III y una elevación del colesterol HDL +5,1%, el objetivo primario ocurrió en 572 pacientes del grupo de pemafibrato frente a los 560 pacientes del grupo placebo (hazard ratio 1,03; intervalo confianza del 95%: 0,91-1,15; p = 0,67), por lo que no alcanzó diferencia estadísticamente significativa, sin diferencias en los subgrupos y cohortes prestablecidos. Los efectos también fueron neutros al analizar los objetivos secundarios compuestos. Cabe reseñar que, aunque no se objetivaron diferencias entre pemafibrato y placebo en el cómputo total de eventos adversos graves, sí que se objetivaron diferencias estadísticamente significativas con peores resultados en el grupo de pemafibrato en cuanto a la incidencia de insuficiencia renal aguda y crónica y nefropatía diabética y la incidencia de enfermedad tromboembólica venosa, además de un incremento de colesterol LDL de +12,3% (sin modificación en el colesterol no-HDL) y de apolipoproteína B de +4,8%. Como hallazgo casual, se objetivó una reducción de la esteatosis hepática no alcohólica en el grupo de pemafibrato.
Los investigadores concluyeron que en aquellos pacientes con diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia leve-moderada y niveles bajos de colesterol HDL y LDL, la incidencia de eventos cardiovasculares era no inferior entre aquellos que recibieron pemafibrato respecto al placebo, aunque sí que redujo los niveles de trigliceridemia, colesterol VLDL, remanentes de colesterol y apolipoproteína C-III.
Comentario
El estudio PROMINENT nos brinda una excelente oportunidad para evaluar el papel actual de las terapias dirigidas a la reducción de los niveles de triglicéridos, además de aportar futuras directrices a adoptar en posteriores ensayos clínicos.
Como sabemos, el mecanismo por el que los niveles elevados de triglicéridos incrementan la incidencia de la enfermedad aterosclerótica se debe al colesterol contenido en las partículas remanentes. Efectivamente, el pemafibrato demostró una reducción de las partículas remanentes de colesterol, pero sin cambios significativos en el colesterol no-HDL, e incluso con un incremento de los niveles de apolipoproteína B y por ende del colesterol LDL. Tal y como indican los autores del estudio, el mecanismo que podría explicar estos resultados sería una mayor estimulación de la actividad de la lipoproteína lipasa por parte del pemafibrato, lo que posibilitaría un incremento en la eficiencia de la conversión de las partículas remanentes de colesterol en LDL y de apoB. Esto apoya la teoría de que las futuras terapias enfocadas al descenso de los niveles de triglicéridos deberían ir dirigidas a potenciar mecanismos que permitan incrementar el aclaramiento de las partículas remanentes más que su conversión a colesterol LDL.
En los ensayos iniciales realizados con fibratos para la reducción de la trigliceridemia no existía una presencia tan marcada de otras terapias hipolipemiantes como las estatinas de moderada-alta intensidad, de ahí que actualmente el efecto de los fibratos en el descenso de los niveles de apoB se vea anulado por las mismas y, por lo tanto, su repercusión en la enfermedad cardiovascular.
De modo que, para que una terapia hipolipemiante demuestre un beneficio en la prevención de enfermedad cardiovascular, debe alcanzar una reducción neta de los niveles de aquellas lipoproteínas que contengan apoB. Este hecho se encuentra sustentado tras los hallazgos recientes de estudios como el REDUCE-IT, donde el ácido eicosapentaenoico condujo a una reducción de los niveles de triglicéridos, apolipoproteína B y de la incidencia de eventos cardiovasculares mayores, sin que existiera una clara relación con el descenso de los triglicéridos, lo que nos resalta la importancia de reducir las lipoproteínas aterogénicas más que los triglicéridos per se.
Como detalles a destacar, la población del estudio estuvo constituida por un 27,5% de mujeres y un 85,4% de personas de raza blanca, con una clara infrarrepresentación del sector femenino y del resto de etnias, lo que le resta aplicabilidad a la hora de trasladar dichos resultados a la práctica clínica global.
En conclusión, de este notable estudio podemos extraer algunas enseñanzas:
- Dada la evidencia científica actual, los fibratos no deberían utilizarse en la reducción del riesgo aterosclerótico en aquellos pacientes que ya estén usando otros fármacos más eficaces para este cometido como lo son las estatinas.
- Los fibratos todavía albergan una utilidad clínica en la reducción del riesgo de pancreatitis asociadas a hipertrigliceridemia.
- Una terapia dirigida al descenso de los niveles de triglicéridos sin que lleve aparejada un descenso de los niveles de apoB difícilmente alcanzará su objetivo en la reducción del riesgo cardiovascular de nuestros pacientes.
Referencia
Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk
- Aruna Das Pradhan, Robert J. Glynn, Jean-Charles Fruchart, Jean G. MacFadyen, Elaine S. Zaharris, Brendan M. Everett, Stuart E. Campbell, Ryu Oshima, Pierre Amarenco, Dirk J. Blom, Eliot A. Brinton, Robert H. Eckel, et al., for the PROMINENT Investigators.
- N Engl J Med 2022; 387:1923-1934.
