Los inhibidores de la ciclooxigenasa son comúnmente usados en neonatos con ductus arterioso persistente (DAP), sin embargo, el beneficio de este fármaco continúa siendo incierto. En este estudio multicéntrico de no inferioridad, se asignaron de manera aleatorizada neonatos con DAP confirmado mediante ecocardiografía (aquellos con diámetro > 1,5 mm con shunt izquierda-derecha) con prematuridad extrema (< 28 semanas de edad gestacional) para recibir o bien manejo conservador expectante o tratamiento precoz con ibuprofeno.
Los resultados compuestos principales (es decir, aquellos que combinan múltiples variables clínicas y son frecuentemente usados como medidas de resultados primarios en estudios aleatorizados estando asociados con un incremento de la eficiencia estadística) incluyeron enterocolitis necrotizante (estadio IIa de Bell o superior -que es aquella enterocolitis confirmada, aunque leve, con signos clínicos, radiológicos y abdominales), displasia broncopulmonar moderada-grave o fallecimiento a partir de la semana 36 de edad gestacional corregida. La no inferioridad del manejo expectante comparado con el tratamiento precoz con ibuprofeno fue definido como una diferencia de riesgo absoluto con un límite superior de un intervalo unilateral de confianza del 95% con menos de un porcentaje de 10 puntos.
Un total de 273 neonatos fueron aleatorizados. La edad gestacional media fue de 26 semanas y el peso medio al nacimiento 845 gramos. Los eventos principales analizados ocurrieron (de manera global) en 63 de 136 neonatos (46,3%) en el grupo con manejo expectante y en 87 de 137 neonatos (63,5%) en el grupo de tratamiento precoz con ibuprofeno (diferencia de riesgo absoluto, con porcentaje de puntos de -17,2; para un límite superior de intervalo de confianza (IC) unilateral, -7,4; p < 0,001 de no inferioridad). La enterocolitis necrotizante ocurrió en 24 de 136 neonatos (17,6%) en el grupo de manejo expectante y en 21 de 137 neonatos (15,3%) en el grupo de tratamiento precoz con ibuprofeno (diferencia absoluta de riesgo de 2,3 puntos de porcentaje; intervalo de confianza bilateral [IC 95%]: -6,5 a 11,1); la displasia broncopulmonar se presentó en 39 de 117 neonatos (33,3%) y en 57 de 112 (50,9%), respectivamente (diferencia absoluta de riesgo, con porcentaje de puntos -17,6; IC bilateral del 95%, de entre -30,2 a -5,0). El fallecimiento ocurrió en 19 de 136 neonatos (14,0%) y en 25 de 137 (18,2%), respectivamente (diferencia absoluta de riesgo de -4,3 porcentaje de puntos; IC bilateral del 95%: -13,0 a 4,4). La incidencia de otros eventos adversos fue similar en ambos grupos.
Los autores concluyen que el manejo expectante del DAP en prematuros extremos no fue inferior al manejo precoz con ibuprofeno respecto a la aparición de enterocolitis necrotizante, displasia broncopulmonar o fallecimiento tras las 36 de edad corregida.
Comentario
El DAP es una entidad clínica habitual en las unidades de cuidados intensivos neonatales y especialmente en recién nacidos pretérmino estando asociada a alta morbimortalidad. Su tratamiento ha sido un tema controvertido y no exento de riesgos desde que se inició el uso de fármacos en los años 90.
Existen en la actualidad 3 opciones terapéuticas; el tratamiento conservador expectante, los inhibidores de la ciclooxigenasa (como la indometacina o el ibuprofeno aunque en la última década se han realizado estudios con paracetamol aun con dudosa efectividad) y, por último, el tratamiento intervencionista o quirúrgico de cierre del DAP. Actualmente, la literatura sigue sin esclarecer qué opción es la más ventajosa, ni que parámetros clínicos apoyan el empleo de uno u otros, teniendo siempre que individualizar cada paciente con un manejo mixto en función de las características del neonato, su situación basal y la respuesta al tratamiento, siendo la monitorización ecocardiográfica fundamental tanto en el diagnóstico como en el seguimiento.
Ninguna de las opciones está exenta de riesgos, en el caso del manejo conservador (que habitualmente incluye presión positiva sin oxígeno suplementario y restricción de líquidos) puede conllevar los propios efectos derivados del shunt, así como fallos en el tratamiento médico posterior. Respecto al tratamiento farmacológico (el cual habitualmente se realiza en tandas de 3 dosis) tiene como contraindicaciones los cuadros infecciosos no tratados, el sangrado activo, alteraciones de la coagulación o trombocitopenia, enterocolitis ya instaurada, alteración de la función renal o cardiopatía congénita ductus dependiente, ya que sus efectos adversos incluyen disminución de flujo sanguíneo a distintos órganos (cerebral, gastrointestinal y renal), disminución plaquetaria y hemorragia pulmonar. Por último, el tratamiento intervencionista o quirúrgico tiene como efectos adversos mayor riesgo de displasia broncopulmonar, retinopatía, alteraciones en la tensión arterial, mayor riesgo infeccioso, hemorragia interventricular, quilotórax y parálisis del nervio laríngeo recurrente (siendo difícil delimitar qué efectos son secundarios al acto en sí y cuales a la significación hemodinámica del ductus o al retraso o fracaso en el tratamiento del mismo).
Particularmente, encuentro diversos puntos a destacar en este el artículo;
- El primero sería la afirmación de que es más probable que ocurra un evento en el grupo tratado que en el no tratado con una diferencia de riesgo absoluto del 17,2%, siendo según el estudio estadísticamente significativo. Es importante llegados a este punto, recalcar un concepto relevante como es la prematuridad en sí (especialmente la extrema como los pacientes incluidos en este estudio) que conlleva un riesgo intrínseco de displasia broncopulmonar debida a la propia inmadurez del sistema respiratorio al nacimiento, también de enterocolitis debido a la propia prematuridad del paciente e influido por las alteraciones del sistema circulatorio, siendo estas causas muy similares a las presentes en la hemorragia interventricular, estando aquí también relacionado las alteraciones de la coagulación. Todas las variables analizadas en el estudio tienen mayor probabilidad de aparecer a menor edad gestacional y la significación hemodinámica del ductus empeorará aún más la situación.
- El segundo punto a destacar es la importancia de la ecocardiografía como elemento diagnóstico, recalcando uno de los criterios de inclusión en el estudio era la medición del diámetro del DAP en su punto más pequeño de al menos 1,5 mm (destacar que este tamaño en un prematuro siempre nos va a indicar un DAP de gran tamaño), el propio artículo recalca en la discusión que el diámetro del DAP es un parámetro impreciso para la valoración de la afectación hemodinámica del DAP sobre el paciente. Es por ello que la ecocardiografía debería ser realizada por un cardiólogo pediátrico siempre, debiendo medirse en ambos cabos en el plano ductal, pero además deberemos evaluar el flujo a través del mismo y su velocidad, que nos indicara el grado o ausencia de restricción y el estado de las RVP frente a las sistémicas, siendo muy importante, dada la presencia habitual de hipertensión pulmonar en pacientes prematuros que habitualmente no está en relación con el ductus en sí, sino con la hemodinámica habitual del neonato pretérmino. Además, tendremos que evaluar el tamaño de las cavidades izquierdas y los datos de hiperflujo pulmonar, así como la presencia de robo diastólico en aorta. A mayor afectación de estos datos, mayor clínica con mayor riesgo de insuficiencia cardiaca y daño en otros órganos.
- Finalmente, me parece relevante destacar que la muestra final analizada fue del 50% de la esperada inicialmente por lo que es difícil analizar variables de manera independiente cuando la muestra es tan pequeña. Además, aunque la media de semanas de gestación fue de 26 semanas, en el caso de los prematuros extremos una diferencia de 2-4 semanas (por ejemplo, de 24 a 28 semanas) es muy significativa en términos de prematuridad misma, maduración pulmonar, labilidad hemodinámica y dificultad del manejo cardiovascular y respiratorio del mismo, siendo factores de riesgo primario independientes del ductus. También llama la atención de que finalmente los cierres percútanos o quirúrgicos se realizaron aproximadamente un año después del nacimiento (349 días) lo cual indica que con alta probabilidad no eran hemodinámicamente significativos cuando entraron en el estudio.
Como decíamos al principio, el tratamiento siempre ha sido un tema controvertido y no exento de riesgo, lo que lo convierte en un dilema, siendo los cardiólogos infantiles actores secundarios en la trama que ayudan a comprender la hemodinámica correlacionándola con las imágenes ecocardiográficas adquiridas, pero siendo en última instancia el neonatólogo el que tome la decisión de la vía de tratamiento a seguir, dado que maneja al paciente de una forma integral y pondera, de manera individualizada según el estado del neonato, el tratamiento más idóneo.
Referencia
Expectant management or early ibuprofen for patent ductus arteriosus
- Hundscheid T, Onland W, Kooi EMW, Vijlbrief DC, de Vries WB, Dijkman KP, van Kaam AH, Villamor E, Kroon AA, Visser R, Mulder-de Tollenaer SM, De Bisschop B, Dijk PH, Avino D, Hocq C, Zecic A, Meeus M, de Baat T, Derriks F, Henriksen TB, Kyng KJ, Donders R, Nuytemans DHGM, Van Overmeire B, Mulder AL, de Boode WP; BeNeDuctus Trial Investigators.
- N Engl J Med. 2022 Dec 6. doi: 10.1056/NEJMoa2207418. Epub ahead of print. PMID: 36477458.
