Los pacientes con síndrome Brugada tienen mayor riesgo de arritmias letales. El diagnóstico es muchas veces complicado, ya que depende de la presencia de un patrón electrocardiográfico característico pero inconstante. Por otro lado, aunque la disfunción del canal de sodio (NaV 1.5) es un mecanismo fisiopatológico establecido en estos pacientes, solamente un 25% tienen mutaciones detectables en el gen SCN5A. Dado el papel emergente de la autoinmunidad en la investigación en cardiología, este estudio explora la posible presencia de autoanticuerpos contra el canal de sodio (NaV 1.5) en pacientes con síndrome de Brugada; así como su efecto.
Se obtuvo el plasma de 50 pacientes con síndrome de Brugada y de 50 controles. Utilizando células modificadas genéticamente que sobreexpresaban el canal de sodio se estudió la presencia de autoanticuerpos contra el canal mediante técnica de western-blot y confirmado con inmunofluorescencia. El impacto de dichos anticuerpos sobre el canal fue estudiado con técnicas de patch-clamp para analizar la densidad de corriente a su través. Por último, se utilizó un modelo murino que fue expuesto a los anticuerpos plasmáticos para ver cambios en el ECG de superficie.
Se detectaron autoanticuerpos en el 90% de los pacientes con síndrome de Brugada y solamente en un 6% de los controles (94% especificidad, 90% sensibilidad, curva ROC 0.92). La presencia de anticuerpos fue independiente del resultado del test genético. Por otro lado, los estudios electrofisiológicos celulares demostraron una reducción significativa de la corriente de sodio debido a los anticuerpos. Asimismo, los ratones que recibieron suero de pacientes con anticuerpos manifestaron alteraciones del ECG tipo Brugada.
El presente estudio demuestra la presencia de autoanticuerpos contra el canal de sodio en un porcentaje importante de la cohorte seleccionada de pacientes con síndrome Brugada; sugiriendo un posible nuevo mecanismo fisiopatológico autoinmune, más allá de las mutaciones genéticas ya descritas. Los autoanticuerpos descritos podrían servir como nuevo marcador diagnóstico y abrir las puertas de nuevas alternativas terapéuticas.
Comentario
Este trabajo abre las puertas para nuevas líneas de investigación en síndrome de Brugada. De una manera elegante el equipo investigador demuestra mediante técnicas de western-blot e inmunofluorescencia la presencia de autoanticuerpos específicos contra el canal de sodio. Este hallazgo fue significativamente más frecuente en los pacientes con síndrome de Brugada (90% frente al 6%), arrojando unos valores predictivos por encima del 90% (VPP 93,8% y VPN 90,4%). Debemos tener en cuenta que la población con síndrome de Brugada de este estudio estaba muy seleccionada, ya que todos tenían un diagnóstico de Brugada confirmado según las actuales guías de práctica clínica (basado en la presencia/inducción del patrón tipo I unido a un contexto clínico de historia de síncope, muerte súbita o antecedentes familiares)1. Como sabemos, la sensibilidad y especificidad del test de flecainida/ajmalina depende de la población donde se practique; siendo la ajmalina más sensible, aunque también con valores de especificidad más limitados (por eso las guías recomiendan interpretar los resultados respecto a antecedentes clínicos e historia familiar)2. La precisión de estos nuevos anticuerpos tendrá que ser medida en poblaciones “vírgenes” si queremos que sea incorporado como una nueva técnica diagnóstica complementaria a las actuales.
Igualmente, evaluaron el efecto de estos anticuerpos sobre el canal de sodio con técnica de patch-clamp. Los investigadores observaron una disminución en la actividad del canal in vitro. Para demostrar que no había ningún otro factor confusor, repitieron las pruebas con el plasma liberado de anticuerpos, evidenciando en ese caso ausencia de inhibición del canal. El hecho de que estos anticuerpos puedan tener un efecto inhibidor en el canal demuestra la existencia de un posible nuevo mecanismo fisiopatológico en la enfermedad.
Por último, el modelo in vivo del estudio fue un modelo murino que expresaba el canal de sodio. Un total de 4 ratones recibieron plasma de pacientes con Brugada y 3 recibieron plasma de pacientes control. Los ratones que recibieron anticuerpos mostraron alteraciones de la repolarización tipo Brugada y arritmias ventriculares; a diferencia de los controles que no mostraron ninguna alteración.
El presente estudio nos brinda varios puntos para reflexionar:
- En primer lugar, vuelve a recordarnos la importancia de la investigación básica y traslacional para abrir nuevas líneas de investigación clínica y mejorar el manejo de nuestros pacientes. Con un diseño elegante los investigadores van resolviendo las diferentes cuestiones del estudio: identificación de los anticuerpos, demostración de su especificidad por el canal, análisis de su efecto in vitro y en un modelo murino in vivo.
- Como limitaciones, se trata de un estudio unicéntrico, por lo que se deberán confirmar estos hallazgos en otras poblaciones a nivel internacional para validar externamente sus resultados. Por otro lado, se deberá confirmar con estudios in vivo el papel de estos anticuerpos en pacientes humanos con síndrome de Brugada y, como hemos dicho antes; evaluar su precisión diagnóstica en poblaciones no tan seleccionadas. Por último, el pequeño tamaño muestral complica la extracción de conclusiones en subpoblaciones (por ejemplo, pacientes con mutación frente a aquellos con test genético negativo). Queda como incógnita saber si la concentración de estos anticuerpos en plasma se relaciona con el fenotipo de los pacientes (aquellos con patrón I espontáneo frente a aquellos con ECG basal normal).
- Nos descubre de nuevo el importante y desconocido papel que juega el sistema inmune en la fisiopatología de muy distintas enfermedades cardiológicas. Hay cuadros en nuestra especialidad (como la valvulopatía reumática o la miocardiopatía inflamatoria) con un mecanismo fisiopatológico autoinmune establecido. Asimismo, ya disponemos de estudios recientes que han probado el efecto positivo de fármacos antiinflamatorios (colchicina, canakinumab, etc.) a nivel de la enfermedad aterosclerótica. Actualmente, diferentes estudios han abierto la puerta de esa conexión autoinmune insospechada en pacientes con fibrilación auricular3; o como vemos ahora, en síndrome de Brugada. ¿Se tratarán en un futuro estos cuadros igualmente con fármacos inmunomoduladores?
Referencia
NaV1.5 autoantibodies in Brugada syndrome: pathogenetic implications
- Adriana Tarantino, Giuseppe Ciconte, Dario Melgari, Anthony Frosio, Andrea Ghiroldi, Marco Piccoli, Marco Villa, Pasquale Creo, Serena Calamaio, Valerio Castoldi, Simona Coviello, Emanuele Micaglio, Federica Cirillo, Emanuela Teresina Locati, Gabriele Negro, Antonio Boccellino, Flavio Mastrocinque, Žarko Ćalović, Stefano Ricagno, Letizia Leocani, Gabriele Vicedomini, Vincenzo Santinelli, Ilaria Rivolta, Luigi Anastasia and Carlo Pappone.
- Eur Heart J.2024 Oct 21;45(40):4336-4348 (doi: 10.1093/eurheartj/ehae480).
Bibliografía
- Zeppenfeld K, Tfelt-Hansen J, de Riva M, Winkel BG, Behr ER, Blom NA, et al. 2022 ESC guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J. 2022;43:3997–4126.
- Wilde AM, Amin AS, Morita H, Tadros R. Use, misuse, and pitfalls of the drug challenge test in the diagnosis of the Brugada síndrome. Eur Heart J. 2023. 44, 2427–2439.
- Maguy A, Mahendran Y, Tardil JC, Busseuil D, Li J. Autoimmune Atrial Fibrillation. Circulation. 2023 Aug 8;148(6):487-498
