Aunque el dabigatrán ya cuenta con una breve semivida en torno a 12 horas, en situaciones de emergencia se necesitaría la neutralización inmediata con rápida normalización de la coagulación.
Este estudio multicéntrico, prospectivo y abierto se realizó para determinar si 5 g de idarucizumab intravenoso serían capaces de revertir el efecto anticoagulante del dabigatrán en pacientes con sangrado no controlado (grupo A) o necesidad de tratamiento quirúrgico urgente (grupo B). El endpoint primario fue el porcentaje máximo de reversibilidad a las 4 horas de la administración de idarucizumab (medición realizada por tiempo de trombina diluida o de ecarina) y los endpoints secundarios incluyeron restauración de la hemostasis y tiempo de seguridad.
Se incluyeron 503 pacientes en 39 países: 301 en el grupo A y 202 en el grupo B. La media de reversibilidad máxima fue del 100% según ambas mediciones. En el grupo A, 137 pacientes (45,5%) presentaron sangrado gastrointestinal, 98 (32,6%) hemorragia intracraneal y 78 (26%) traumatismo como causa de sangrado; el tiempo medio de finalización de la hemorragia fue 2,5 horas. En el grupo B la media de inicio del procedimiento quirúrgico fue de 1,6 horas alcanzando la hemostasia periprocedimiento normal en 93,4% de los pacientes, levemente anormal en 5,1% y moderadamente anormal en 1,5%.
En el protocolo del estudio todos los pacientes recibieron 5 g de idarucizumab intravenoso, administrado en 2 bolos de 50 ml que contenían 2,5 g cada uno y separados menos de 15 minutos. El porcentaje de reversibilidad se valoró con el tiempo de trombina diluida o de ecarina, dado que estas medidas se correlacionan linealmente con las concentraciones de dabigatrán medidas por espectroscopia de masa, y se definió como reversibilidad completa cuando una de estas medidas disminuyó a su nivel normal. El tiempo medio desde la última dosis de dabigatrán hasta la infusión del idarucizumab fue de 14,6 horas en el grupo A, y de 18 h en el grupo B. La reversibilidad del 100% a las 4 h fue independiente de la edad, sexo, función renal o concentración inicial de dabigatrán. Concentraciones mínimas de dabigatrán no ligado (<20 ng por mililitro) permanecieron a las 24 horas en la mayoría de los pacientes; sin embargo, en un 23% de ellos (114 pacientes) volvieron a aumentar los niveles sobre estos umbrales tras 12 h de infusión de idarucizumab; en 67 de estos pacientes permanecieron elevados a las 24 horas y solo se asociaron a sangrado continuo o recurrente en 10 pacientes del grupo A y en ninguno del grupo B. De estos 10 pacientes, 3 recibieron una dosis adicional de idarucizumab. La explicación más probable de la elevación recurrente del tiempo de coagulación en estos paciente - principalmente entre las 12 y 24 horas tras el tratamiento - es la redistribución del dabigatrán no ligado al compartimento extravascular al intravascular.
Eventos trombóticos ocurrieron en el 4,8% de los 503 pacientes (14 en el grupo A y 10 en el grupo B) en los 30 días siguientes al tratamiento y en el 6,8% en los 90 días posteriores (6,3% en el grupo A y en 7,4% del grupo B, teniendo en cuenta que la anticoagulación en estos pacientes se reinició en el 73% de los pacientes del grupo A y en el 90% de los del grupo B a los 90 días, con una media de 13 y 3,5 días respectivamente desde la administración de idarucizumab. La mortalidad total a los 90 días fue del 18,8% en los pacientes con sangrado no controlado y del 18,9% en pacientes con necesidad de cirugía urgente.
Anticuerpos anti-idarucizumab fueron detectados en 28 de los 501 pacientes valorados (5,6%); de ellos 19 eran preexistentes a la administración. En todos ellos, los niveles eran bajos y su preexistencia no tenía efectos detectables sobre sobre la actividad del idarucizumab.
Comentario
Los amplios criterios de inclusión en este estudio reflejan ampliamente la práctica clínica habitual, por lo que ante estos resultados se puede concluir que el uso en situaciones de emergencia de idarucizumab es rápido, duradero y seguro como antídoto del estado anticoagulante por dabigatrán.
Teniendo en cuenta el diseño del estudio, realizado para evitar retraso en el tratamiento, se administró idarucizumab antes del resultado de los tests de coagulación, por lo que a posteriori se comprobó que los tiempos de coagulación fueron normales a su ingreso, lo que apoya el uso seguro de este fármaco en urgencias incluso en pacientes con ausente o escaso dabigatrán circulante.
El idarucizumab tiene una vida media aproximada de 45 min, por lo que teniendo en cuenta que todos los eventos trombóticos en este estudio ocurrieron más de 72 horas después de su administración en los pacientes en los que la anticoagulación no había sido reiniciada, es probable que el evento se deba al estado protrombótico subyacente más que al efecto de reversión. La administración de idarucizumab en ensayos clínicos en fase I y II no tuvo efectos sobre los parámetros de coagulación, lo que sugiere la escasa probabilidad de que sea protrombótico. De hecho, las cifras de trombosis encontradas en este estudio son menores que las descritas en estudios que evalúan la reversión de los antagonistas de la vitamina K con complejo de protrombina concentrado.
Respecto a la mortalidad descrita, semejante en ambos grupos, hay que tener en cuenta la edad avanzada (edad media 78 años) y la gran comorbilidad de estos pacientes, que acuden a urgencias por algún evento grave como hemorragia intracraneal, traumatismo múltiple o sepsis. Así la mortalidad en los 5 primeros días se asocia a la severidad del diagnóstico de urgencias o morbilidad coexistente. La mortalidad a los 30 días probablemente se asocia a eventos independientes o enfermedades concomitantes: de hecho, la mortalidad a 30 días descrita en este estudio es menor que la asociada a hemorragia intracraneal o intervención quirúrgica urgente en pacientes bajo tratamiento con warfarina. Eso sí, similar a un estudio realizado en pacientes con sangrado grave bajo tratamiento con inhibidores del factor Xa sometidos a reversibilidad del mismo con andexanet.
La mayor limitación de este estudio es la falta de grupo control y la limitación para poder valorar en determinados casos el momento de finalización exacto de la hemorragia (por ejemplo, hemorragia intracraneal o digestiva).
Sin embargo, con estos resultados se puede decir que una de las principales limitaciones del dabigatrán frente a los antagonistas de la vitamina K, que era la ausencia de antídoto, ya está superada. El idarucizumab, que es un fragmento de anticuerpo monoclonal con gran afinidad al dabigatrán, es un antídoto seguro, rápido y eficaz, incluido ya en las guías europeas de 2016 sobre el diagnóstico y tratamiento de la fibrilación auricular.
Referencia
Idarucizumab for Dabigatran Reversal- Full cohort analysis
- Pollack CV, Reilly PA, Van Ryn J, Eikelboom JW, Glund S, Bernstein RA et, al.
- N Engl J Med, online 11 July 2017. Ahead of print.
