Los pacientes con niveles elevados de triglicéridos (TG) presentan un riesgo incrementado de eventos isquémicos. El ácido etil-eicosapentaenoico (E-EPA), un éster altamente purificado de ácido eicosapentaenoico, reduce los niveles de TG, pero son necesarios más datos para determinar sus efectos sobre los eventos isquémicos.
Los autores realizaron un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que incluyó pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o con alto riesgo cardiovascular (que definieron como presencia de diabetes más al menos otro factor de riesgo cardiovascular añadido), que hubieran estado recibiendo terapia con estatinas y que presentaran unos niveles de TG en ayunas entre 135 y 499 mg/dl. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir 2 g de E-EPA dos veces al día o placebo (que contenía un aceite mineral para imitar el color y al consistencia del E-EPA).
El objetivo principal era un compuesto de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) de 3 puntos (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal), revascularización coronaria y angina inestable. El objetivo secundario clave fue el MACE de 3 puntos.
Un total de 8.179 pacientes fueron incluidos (el 70,7% en prevención secundaria tras un evento cardiovascular) con un seguimiento medio de 4,9 años. El endpoint primario ocurrió en el 17,2% de los pacientes en el grupo de E-EPA, comparado con el 22,0% de los pacientes en el grupo de placebo (hazard ratio [HR] 0,75; intervalo de confianza al [IC] 95%: 0,68-0,83; p < 0,001); las tasas correspondientes del endpoint secundario fueron 11,2% y 14,8% (HR 0,74; IC 95%: 0,65-0,83; p < 0,001). Las tasas de eventos isquémicos adicionales, analizados de acuerdo a un sistema jerárquico, fueron también significativamente menores en el grupo de E-EPA, incluida la tasa de muerte cardiovascular (4,3% frente al 5,2%; HR 0,80; IC 95%: 0,66-0,98; p = 0,03). Un porcentaje mayor de pacientes en el grupo de E-EPA fueron hospitalizados por fibrilación o flutter auricular (3,1% frente al 2,1%; p = 0,004). En el grupo de E-EPA hubo un 2,7% de sangrados importantes comparado con un 2,1% en el grupo placebo (p = 0,06).
Los autores concluyen que entre los pacientes con niveles elevados de TG a pesar del uso de estatinas, el riesgo de eventos isquémicos, incluyendo muerte cardiovascular, fue significativamente menor entre los que recibieron 2 g de E-EPA dos veces al día que entre lo que recibieron placebo.
Comentario
Los pacientes con cardiopatía o con alto riesgo cardiovascular presentan una mayor tasa de eventos cardiovasculares; incluso en aquellos que reciben un tratamiento apropiado persiste un riesgo cardiovascular residual. Estudios epidemiológicos muestran que las cifras elevadas de TG en estos pacientes son un marcador independiente de riesgo isquémico; sin embargo, ninguna de las medicaciones que reducen los niveles de TG ha demostrado una reducción de los eventos cardiovasculares en ensayos clínicos, incluyendo los ácidos grados omega 3. Un metaanálisis reciente que incluyó 10 estudios y 78.000 pacientes no mostró beneficio de estos fármacos en pacientes bajo tratamiento con estatinas1; tampoco se demostró un impacto pronóstico en los estudios ASCEND, ORIGIN y VITAL2-4. Sin embargo, el ácido eicosapentaenoico (EPA), uno de estos ácidos grasos omega 3, ya había presentado resultados prometedores en el estudio JELIS, un estudio abierto realizado en Japón y publicado en la revista Lancet en 20075.
En este estudio se evalúa la eficacia del ácido etil-eicosapentaenoico (E-EPA), un éster altamente purificado de EPA, en pacientes con cardiopatía o alto riesgo cardiovascular, en tratamiento con estatinas y con niveles elevados de TG (entre 135 y 499 mg/dl). Los pacientes fueron aleatorizados a tomar E-EPA (2 g dos veces al día) o un placebo que contenía un aceite mineral para imitar el color y al consistencia del fármaco.
En cuanto al diseño y desarrollo del estudio, por un lado es importante destacar que de los más de 19.000 pacientes a los que se realizó screening, solo se incluyeron poco más de 8.000, lo que se traduce en una muestra de pacientes altamente seleccionada. También sorprende el endpoint principal escogido, que añade al compuesto de MACE de 3 puntos dos eventos subrogados, como son la revascularización coronaria y la presencia de angina inestable. Además, durante el estudio hay dos enmiendas del protocolo una vez la inclusión ya ha comenzado: la primera modifica los niveles de TG necesarios para incluir pacientes en el estudio y la segunda añade el objetivo secundario clave de MACE de 3 puntos. Aunque el resto del estudio está bien diseñado, las modificaciones del protocolo le restan calidad metodológica.
Los resultados demuestran una reducción significativa del endpoint principal en el grupo tratado con E-EPA con respecto al grupo placebo; también demuestran reducción significativa de todos los endpoints secundarios excepto muerte por cualquier causa. En los análisis de subgrupos preespecificados, ni los niveles de TG basales ni los niveles de TG al año tuvieron influencia sobre los endpoints primario ni secundarios. La reducción de niveles de TG fue del 18,3% en el grupo tratamiento frente a un aumento del 2,2% en el grupo placebo; los niveles de colesterol LDL aumentaron un 3,1% en el grupo tratamiento y un 10,2% en el grupo placebo.
Los resultados de este estudio difieren de los resultados negativos de estudios previos con fármacos que bajan los TG, incluidos otros ácidos grasos omega 3. Aunque no hay datos que permitan asegurarlo con certeza, parece que la formulación del compuesto y la dosis de este (más alta que en estudios previos) ha podido influir en los resultados positivos.
Por otro lado, la explicación fisiopatológica del efecto pronóstico conseguido por el fármaco en este estudio no está totalmente aclarada. Los autores defienden que, dado que los resultados fueron similares sin importar si se alcanzaron niveles normales de TG, probablemente los resultados se expliquen más por efectos metabólicos del fármaco que por reducir los niveles de TG; este hecho resulta curioso, ya que el efecto principal por el que estudian el fármaco es precisamente la reducción de estos niveles. También especulan que dada la mayor tasa de eventos de sangrado con E-EPA, el beneficio del fármaco podría deberse a un mecanismo antitrombótico; otra opción es que los resultados se deban a un mecanismo antiinflamatorio, ya que en el grupo de tratamiento con E-EPA se observaron niveles menores de proteína C reactiva (mecanismo similar al que se evaluó en el estudio CANTOS con canakinumab)6. Sin embargo, en un editorial acompañante al artículo7, John J.P. Kastelein y Erik S.G. Stroes consideran que la separación de las curvas de Kaplan-Meier a los dos años es consistente con un mecanismo mediado por lipoproteínas, más que por un efecto antiinflamatorio o antitrombótico. También especulan que otros posibles mecanismos del fármaco podrían tener que ver con su actividad sobre la placa de ateroma o su efecto antiarrítmico.
Aunque estos resultados son prometedores y favorecen claramente al E-EPA, hay que analizarlos con precaución. En primer lugar, es destacable que los niveles medios de LDL colesterol al inicio del estudio eran de 75 mg/dl, niveles que en situaciones de vida real son difíciles de conseguir en un alto porcentaje de pacientes. Por otro lado, el uso de ezetimibe, fármaco que ha demostrado impacto sobre la supervivencia en pacientes coronarios, fue extremadamente bajo (6,4%); los autores se justifican defendiendo que en el momento en que se diseñó el estudio no existían datos que apoyaran su uso y este no estaba muy extendido. Los análisis de subgrupos no demuestran un beneficio diferencial en los pacientes que tomaban ezetimibe, pero es un dato a tener en cuenta. De manera similar, pocos pacientes del estudio tenían acceso a tratamiento con los modernos inhibidores de la PCSK9. Otra limitación del estudio reside en el placebo utilizado: este contenía, como ya se ha comentado, un aceite mineral que imitaba las características del E-EPA. Este aceite podría interferir en la absorción de las estatinas y sesgar los resultados del estudio; sin embargo, los autores no creen que el uso de este compuesto justifique la reducción del 25% del objetivo principal, dadas las relativamente pequeñas diferencias en las cifras de LDL entre grupos.
En conclusión, aunque este estudio es el primer ensayo clínico aleatorizado que demuestra beneficio sobre la morbimortalidad de un ácido omega 3 en pacientes con enfermedad cardiovascular o alto riesgo cardiovascular, y los resultados son prometedores, probablemente sean necesarios más estudios contemporáneos con pacientes menos seleccionados y con tratamiento más optimizado para generalizar el uso de tipo de fármaco.
Referencia
Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia
- Deepak L. Bhatt, Gabriel Steg, Michael Miller, Eliot A. Brinton, Terry A. Jacobson, Steven B. Ketchum, Ralph T. Doyle, Rebecca A. Juliano, Lixia Jiao, Craig Granowitz, Jean‑Claude Tardif, Christie M. Ballantyne, for the REDUCE-IT Investigators.
- N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):11-22.
Bibliografía
- Aung T, Halsey J, Kromhout D, et al. Associations of omega-3 fatty acid supplement use with cardiovascular disease risks: meta-analysis of 10 trials involving 77 917 individuals. JAMA Cardiol 2018; 3: 225-34.
- The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of n−3 fatty acid supplements in diabetes mellitus. N Engl J Med 2018; 379: 1540-50.
- The ORIGIN Trial Investigators. n−3 Fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367: 309-18.
- The VITAL Research Group. Marine n−3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer. N Engl J Med 2019; 380:23-32.
- Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007; 369: 1090-8.
- Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017; 377: 1119-31.
- Kastelein JJP, Stroes ESG. FISHing for the Miracle of Eicosapentaenoic Acid. N Engl J Med 2019; 380:89-90.
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