Los ensayos de no inferioridad están siendo cada vez más frecuentes. Sin embargo, se conoce poco acerca de su calidad metodológica. El objetivo de este estudio fue analizar los ensayos cardiovasculares de no inferioridad publicados en las revistas de más alto impacto, las características que podrían sesgar los resultados, cómo se comunican los ensayos y las tendencias temporales de estos.
Se identificaron los ensayos cardiovasculares de no inferioridad publicados en JAMA, The Lancet o NEJM desde 1990 a 2016. Dos revisores independientes extrajeron los datos, incluyendo el margen de no inferioridad y el éxito alcanzando la no inferioridad. Se determinó la proporción de ensayos mostrando características mayores o menores que podrían afectar a la no inferioridad. Los factores mayores incluyeron la ausencia de presentación de los resultados tanto por protocolo como por intención de tratada, alfa > 0,01, que la nueva intervención no sea comparada con la mejor alternativa, no justificar el margen de no inferioridad y la exclusión o pérdida ≥ 10% de la cohorte. Los factores menores incluyeron cegamiento subóptimo y ocultación de la asignación entre otros.
De 2.544 estudios evaluados se identificaron 111 ensayos cardiovasculares de no-inferioridad. Los márgenes de no inferioridad variaron ampliamente: diferencias de riesgo de 0,4-25%, hazard ratios de 1,05-2,85, odds ratios 1,1-2,0 y riesgos relativos de 1,1-1,8. 86 ensayos mostraron no inferioridad, de los cuales 20 mostraron superioridad y 23 (21,1%) no mostraron no inferioridad, de los cuales ocho además mostraron inferioridad. Solo siete (6,3%) de los ensayos fueron considerados de bajo riesgo para todos los factores, tanto mayores como menores, de sesgo. Entre los factores de sesgo más comunes, 41 (37%) no confirmaron los hallazgos tanto en intención de tratar como en análisis por protocolo y 4(3,6%) informaron de resultados discrepantes. 43 (38,7%) no justificaron el margen de no inferioridad. En total, 27 (24,3%) incluyeron un número insuficiente de pacientes o tuvieron ≥ 10% de exclusiones. 60 ensayos (54%) fueron abiertos (open-label). La ocultación de la asignación no se mantuvo o fue dudosa en 11 (9,9%). La publicación de ensayos de no inferioridad se ha incrementado a lo largo del tiempo (p < 0,001). 52 (46,8%) fueron publicados después de 2010 y tuvieron un menor riesgo de limitaciones tanto por factores mayores (p = 0,03) y menores (p = 0,002).
Los ensayos de no inferioridad en las revistas de alto impacto habitualmente concluyen la no inferioridad de la intervención probada, pero presentan grandes variaciones en los márgenes de no inferioridad y frecuentemente tienen limitaciones que puede tener impacto en sus conclusiones.
Comentario
Cada vez más a menudo vemos publicados ensayos clínicos de no inferioridad y en muchas ocasiones tienen un alto impacto en el establecimiento o aumento de indicaciones clínicas de intervenciones, fármacos o dispositivos.
Históricamente las indicaciones de nuevas intervenciones se establecían mediante ensayos de superioridad, pero la adopción del concepto de no inferioridad permite valorar otras variables (costes, necesidad de hospitalización, seguimiento ambulatorio o seguridad) demostrándose que no existe inferioridad de la intervención y, por lo tanto, ser considerado como una alternativa.
Los ensayos de no inferioridad, por su diseño, presentan ciertas diferencias en cuanto a posibles sesgos frente a los de no inferioridad. Por ejemplo, un porcentaje alto de exclusiones posaleatorización en un ensayo de superioridad puede conllevar una mayor probabilidad de aceptar la hipótesis nula (igualdad de efecto) pero en uno de no inferioridad conllevaría mayor probabilidad de demostrar la no inferioridad. Otra de las grandes diferencias es que los ensayos de no inferioridad dependen en una gran manera de la definición del margen de no inferioridad.
Los investigadores de este artículo analizaron los estudios cardiovasculares de no inferioridad publicados en revistas de alto impacto (JAMA, The Lancet y NEJM) en 1990 y 2016 y analizaron las características metodológicas, la presencia de factores de riesgo de sesgo y la evolución temporal. Sus resultados más significativos fueron:
- El número de ensayos clínicos cardiovasculares de no inferioridad está aumentando con los años, siendo casi la mitad de ellos publicados después de 2010.
- La mayoría de los ensayos informaron de no inferioridad del tratamiento probado.
- La mayoría de los ensayos presentaban factores que podrían sesgar los resultados.
Este estudio demuestra la impresión generalizada de que el número de ensayos clínicos de no inferioridad en cardiología ha aumentado claramente con los años. Al tratarse de un nuevo diseño los errores metodológicos son mas frecuentes y podrían pasar desapercibidos con más facilidad.
Las razones para la existencia de estos factores de sesgo son múltiples y pueden incluir desde el desconocimiento hasta motivos comerciales o de publicación de un ensayo positivo. Por ello es importante que exista una buena adherencia a los estándares metodológicos y de publicación para los ensayos clínicos de no inferioridad de forma que aumente la confianza en sus resultados y en general la calidad de las conclusiones.
Como dato esperanzador, los autores informan de una disminución de los factores de sesgo a lo largo de los años, tanto mayores como menores.
A modo de mini-guía a la hora de interpretar un ensayo clínico de no inferioridad debemos comprobar:
- Que exista una justificación clara y clínicamente relevante del establecimiento de margen de no inferioridad.
- Que se analicen los resultados del objetivo primario tanto en un análisis por protocolo como por intención de tratar.
- Que se informe del error tipo I y que este sea bajo (alfa < 0,05 unilateral o < 0,025 bilateral).
- Que la alternativa al tratamiento probado sea la mejor existente.
- Que las exclusiones (por cualquier motivo) posaleatorización sean < 10% de la cohorte.
Referencia
- Behnood Bikdeli, John W. Welsh, Yasir Akram, Natdanai Punnanithinont, Ike Lee, Nihar R. Desai, Sanjay Kaul, Gregg W Stone, Joseph S. Ross, Harlan M. Krumholz
- Originally published: 10 Jun 2019. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040214. Circulation.
