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Estudio PROVE-HF: sacubitrilo/valsartán y remodelado cardiaco en pacientes con ICFEr

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En pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr), el tratamiento con sacubitrilo/valsartán reduce las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP. Sin embargo, sus efectos sobre el remodelado cardiaco son inciertos.

Por ello, se diseñó un estudio antes-después prospectivo, a 12 meses, multicéntrico, de grupo único, abierto, en el que pacientes con ICFEr comenzaron tratamiento con dosis ajustadas individualmente de sacubitrilo/valsartán (hasta alcanzar dosis objetivo de 97/103 mg dos veces al día, o bien la máxima dosis tolerada por el paciente), en EE. UU. entre octubre de 2016 y octubre de 2018.

El objetivo principal del estudio buscaba dilucidar si existe una correlación entre los cambios logarítmicos del NT-proBNP y la función ventricular izquierda (FEVI), el volumen telesistólico y telediastólico del VI (VTSVI y VTDVI), el volumen auricular izquierdo (VAI) y la ratio entre la velocidad Doppler transmitral precoz/velocidad anular diastólica precoz (E/e’) a los 12 meses.

De los 794 pacientes (edad media 65,1 años; 28,5% mujeres; FEVI media = 28,2%), 654 (82,4%) completaron el estudio. La concentración media de NT-proBNP fue de 816 pg/ml al inicio y de 455 pg/ml a los 12 meses (p < 0,001). A los 12 meses, los cambios logarítmicos de la concentración del NT-proBNP se correlacionaron (coeficiente de correlación de Pearson [r]) con cambios en la FEVI (r = −0,381, p < 0,001), VTDVI (r = 0,320, p < 0,001), VTSVI (r = 0,405, p < 0,001), VAI (r = 0,263, p < 0,001) y E/e’ (r = 0,269, p < 0,001). A los 12 meses, la FEVI se incrementó de un 28,2% a un 37,8% (diferencia de un 9,4%; intervalo de confianza 95%: 8,8%-9,9%; p < 0,001), el VTDVI disminuyó de 86,93 a 74,15 ml/m2 (−12,25 ml/m2; p  <  0,001) y el VTSVI disminuyó de 61,68 a 45,46 ml/m2 (−15,29 ml/m2; p  <  0,001). El VAI y la ratio E/e′ también disminuyeron significativamente. Los efectos adversos más frecuentes fueron la hipotensión (17,6%), el mareo (16,8%), la hiperpotasemia (13,2%) y el empeoramiento de la función renal (12,3%). Únicamente 2 pacientes presentaron angioedema leve.

Los autores concluyen que, en este estudio exploratorio de pacientes con ICFEr tratados con sacubitrilo/valsartán, la reducción de los niveles fue débil, pero se correlacionó significativamente con una mejoría de los marcadores de volúmenes y función cardiaca a los 12 meses. El remodelado cardiaco inverso objetivado podría explicar el mecanismo de acción del sacubitrilo/valsartán en este tipo de pacientes.

Dr. Abella: “El PROVE-HF objetivó una mejoría de un 28,2% a un 37,8% en la FEVI de pacientes con ICFEr tratados con sacubitrilo/valsartán, con una mejoría media de 9,4% a 12 meses y de hasta 12,8% en pacientes sin tto previo o con IC de novo” #BlogSEC Tuitéalo

Comentario

El estudio PARADIGM-HF ya demostró una disminución de la mortalidad cardiovascular y de la rehospitalización por ICFEr en pacientes tratados de forma ambulatoria con sacubitrilo/valsartán en comparación con aquellos en tratamiento con enalapril, y el estudio PIONEER-HF demostró efectividad y seguridad en pacientes hospitalizados. Sin embargo, no se había estudiado el efecto de este fármaco en los niveles de biomarcadores y en el remodelado cardiaco.

Por este motivo, se diseñó un estudio que incluyó pacientes con ICFEr, en clase funcional II-IV de la New York Heart Association (NYHA), con dosis estables de diuréticos en las dos semanas anteriores a la inclusión en el estudio. Los pacientes comenzaron con dosis mínimas (24/26 mg) de sacubitrilo/valsartán, y fueron seguidos bisemanalmente durante los primeros 60 días con el objetivo de titular la dosis del fármaco hasta alcanzar dosis máximas. Se realizaron ecocardiogramas al inicio, a los 6 meses y a los 12 meses, y en cada visita médica se extrajeron muestras para medir el NT-proBNP de los pacientes.

El objetivo principal de estudio consistió en establecer una correlación entre los niveles de NT-proBNP y diferentes parámetros ecocardiográficos (VTSVI, VTDVI, FEVI, VAI, E/e’) a los 12 meses de comenzar el tratamiento. Se objetivó una correlación significativa, aunque débil con todos los parámetros estudiados. Además, como dato más relevante llama la atención una mejoría media de la FEVI de un 9,4% en estos pacientes, con mejoría mayor o igual a un 13,4% en un 25% de los pacientes, y con una mejoría de al menos un 4,9% en el resto.

Como objetivo secundario, trata de correlacionar los mismos datos mencionados, pero a los 6 meses del estudio, mostrando una correlación similar y con mejoría media de la FEVI de un 5,2%. Por otra parte, trata de estudiar subgrupos no representados en el estudio PARADIGM-HF, como son los pacientes con IC de novo (9,8%), los pacientes sin tratamiento previo (6%, que no estaban tomando previamente inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina [IECA]/antagonistas del receptor de la angiotensina II [ARA-II]), pacientes con niveles bajos plasmáticos de NT-proBNP (36,8%) y pacientes con dosis no máximas de sacubitrilo/valsartán (35%). En estos subgrupos de nuevo se confirmó la correlación entre el NT-proBNP y parámetros ecocardiográficos, destacando la mejoría de hasta un 12,8% de la FEVI en el subgrupo de pacientes sin tratamiento previo o con IC de novo.

Por otra parte, se objetivó una disminución de hasta un 37% en los niveles de NT-proBNP a los 12 meses, siendo reseñable la mayor disminución durante los 14 primeros días (hasta un 30%). Este estudio estima un aumento de la FEVI de un 4,6% por cada disminución de 1 unidad logarítmica de los niveles de NT-proBNP, con resultados similares para el resto de parámetros ecocardiográficos.

Al igual que en el estudio PARADIGM-HF, en este estudio se incluyeron pacientes tratados médicamente de forma óptima en muchos casos. Sin embargo, cabe destacar un mayor porcentaje de mujeres (28,5% frente al 21%), un menor número pacientes tratados con diuréticos ahorradores de potasio (35,4% frente al 54,2%), una mayor muestra de pacientes con dispositivos intracardiacos (desfibrilador automático implantable [DAI], 15,4% frente al 7%; DAI-TRC, 28,5% frente al 14,9%) y unos niveles medios de NT-proBNP sensiblemente inferiores (816 frente a 1631 pg/ml).

Dr. Abella:“Los resultados del PROVE-HF (mayor beneficio los primeros 14 días del inicio de tto con sacubitrilo/valsartán a dosis bajas + reducción de NT-proBNP hasta 30%) junto a los del PIONEER-HF,aumentan confianza al inicio precoz del fármaco”#BlogSEC Tuitéalo

Una de las limitaciones más importantes del estudio es su diseño cuasiexperimental antes-después (o de intervención), abierto y de grupo único, con ausencia de grupo comparativo/control. Éticamente no hubiese sido posible realizar este estudio frente a placebo o IECA/ARA-II, dado que este fármaco ya ha demostrado mejoría pronóstica y clínica frente a los mismos. Sin embargo, esto limita de manera importante una valoración comparativa del efecto de este fármaco en el remodelado cardiaco con otros fármacos que ya lo han demostrado previamente. Llama la atención el objetivo principal elegido en el estudio (correlación entre medidas de una variable, habitualmente considerado como objetivo subrogado), con correlaciones débiles entre los parámetros estudiados (en la mayoría de los casos < 0,4). Por otro lado, destaca la ausencia de datos sobre otras medidas mencionadas en el diseño del estudio (mejoría de la calidad de vida medida mediante la escala KCCQ-23 y correlación entre niveles de NT-proBNP y eventos clínicos en la muestra). También debe señalarse que el estudio fue diseñado para una muestra de 830 pacientes, sin embargo, de los 1.031 pacientes considerados, 794 comenzaron el estudio (de los restantes, 145 no cumplieron los criterios de inclusión y 92 fueron rechazados por el patrocinador), y solo 654 (82,4%) lo completaron. Por último, los autores admiten una posibilidad no desdeñable de cometer un error estadístico tipo I al hacer múltiples análisis por subgrupos.

Como conclusión, este estudio pone de manifiesto la contribución de sacubitrilo/valsartán en el frenado del remodelado cardiaco, con mejoría de la función ventricular desde el inicio de la enfermedad, incluso en grupos de pacientes poco representados en los estudios previos con este fármaco, lo que se suma a los resultados del estudio PIONEER-HF para aumentar la confianza en el inicio precoz de este fármaco en pacientes con ICFEr.

Referencia

Association of Change in N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Following Initiation of Sacubitril-Valsartan Treatment With Cardiac Structure and Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction

  • Januzzi JL Jr, Prescott MF, Butler J, Felker GM, Maisel AS, McCague K, Camacho A, Piña IL, Rocha RA, Shah AM, Williamson KM, Solomon SD.
  • JAMA. 2019; Sep 2: 1-11.

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