Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) han demostrado reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), sin embargo no existían datos de su beneficio en pacientes con IC establecida.
Se aleatorizaron 4.744 pacientes sintomáticos con IC y fracción de eyección < 40% (clase funcional II-IV) a dapaglifozina 10 mg o placebo, añadido al tratamiento estándar de IC con función sistólica reducida (ICFSr). El objetivo primario fue un compuesto de muerte cardiovascular (CV), hospitalización por IC o visita urgente que precisara tratamiento intravenoso.
Tras un seguimiento de 18,2 meses, el evento primario ocurrió en 368 de 2.373 pacientes (16,3%) con dapaglifozina y en 502 de 2.371 pacientes (21,2%) con placebo (hazard ratio [HR] 0,74; intervalo confianza 95%: 0,65-0,86; p < 0,001). El primer evento de descompensación de IC ocurrió en un 10,0% de pacientes con dapaglifozina y en el 13,7% con placebo (HR 0,70; intervalo de confianza 95%: 0,59-0,83), la muerte por causa CV en el 9,6% de los pacientes con dapaglifozina y en el 11,5% con placebo (HR 0,82; intervalo de confianza 95%: 0,69-0,98), mientras que el 11,6% de los pacientes con dapaglifozina murieron por cualquier causa frente al 13,9% de los pacientes con placebo (HR 0,83; intervalo de confianza 95%: 0,71-0,97). Estos hallazgos se observaron tanto en pacientes con DM2 como en no diabéticos. La incidencia de disfunción renal, depleción de volumen o hipoglucemia fue similar en ambos grupos.
En conclusión, en pacientes con ICFSr, independientemente de la presencia o no de diabetes, el riesgo de empeoramiento de la IC y de muerte por causa CV fue menor en los pacientes que recibieron dapaglifozina que en los pacientes tratados con placebo (ClinicalTrials.gov, NCT03036124).
Comentario
Los iSGLT2 han demostrado de forma consistente reducir la hospitalización por IC en pacientes con DM2, tanto en sujetos con enfermedad CV establecida como en sujetos en alto riesgo CV. Así pues, en un metanálisis reciente, empaglifozina, canaglifozina y dapaglifozina se han asociado con una reducción del 31% en el riesgo relativo de presentar una hospitalización por IC en pacientes con DM2. Sin embargo, únicamente en el estudio DECLARE-TIMI 58 la hospitalización por IC era un objetivo primario de eficacia preestablecido, y en líneas generales la presencia de IC no estaba bien caracterizada en dichos estudios. Por ejemplo, solo un 10% de los pacientes en DECLARE-TIMI 58 tenían un diagnóstico previo de IC y solo el 3,9% tenían una fracción de eyección < 45%. Por tanto, el efecto que estos fármacos podrían tener en pacientes con IC establecida era motivo de controversia.
El estudio DAPA-HF ha sido presentado recientemente en el congreso de la Sociedad Europea de Cardiología 2019 en París, en medio de una inusitada expectación. Los resultados han superado incluso las expectativas, y la presentación de los mismos por el doctor J.J.V. McMurray fue motivo de una prolongada ovación de los asistentes. Sin duda sus resultados son un nuevo hito en el tratamiento de los pacientes con ICFEr, abriendo una nueva línea terapéutica.
Con respecto a las características basales de los pacientes incluidos en DAPA-HF, hay que destacar el óptimo tratamiento farmacológico que recibían, con > 90% de los pacientes bajo tratamiento con bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona y bloqueadores beta, mientras que un 71% recibían antagonistas de los receptores mineralcorticoide. El 68% de los pacientes estaban en clase funcional II de la New York Heart Association (NYHA) y únicamente un 42% tenían un diagnóstico previo de DM2.
Dapaglifozina se asoció con una reducción significativa del 26% con respecto a placebo en el riesgo relativo de presentar el objetivo primario, que era un compuesto de muerte CV, hospitalización por IC y atención urgente por descompensación de IC que precisara tratamiento endovenoso, pero además se asoció con una consistente reducción de todos los eventos evaluados de forma individual. Dapaglifozina redujo un 30% los episodios de descompensación de IC, un 18% la mortalidad CV, y un 17% la mortalidad total. Dapaglifozina se asoció además con mejoría sintomática y de calidad de vida, evaluada mediante cuestionario de Kansas City (KCCQ). El fármaco fue seguro, sin asociarse a más eventos adversos que placebo.
El beneficio de dapaglifozina se obtuvo tanto en pacientes con DM2 como en pacientes no diabéticos. Por tanto, dapaglifozina definitivamente pasa de ser un fármaco antidiabético a ser un fármaco cardiovascular, con beneficio demostrado en ICFSr independientemente de las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado.
Es de destacar que únicamente el 11% de los pacientes en DAPA-HF recibieron sacubitrilo/valsartán, con lo que aunque obviamente ambos fármacos se van a combinar en un futuro, hará falta más evidencia sobre la seguridad de la combinación de inhibición de neprilisina con iSGLT2. Además, el análisis por subgrupos muestra un potencial menor beneficio del fármaco en clase III, con lo que futuros estudios deberán confirmar su utilidad en pacientes con IC avanzada. Además, se ha discutido la inclusión de visita urgente por descompensación de IC como parte del evento primario del estudio. En este sentido, evidencia reciente apoya que toda descompensación tiene impacto en el pronóstico del paciente con ICFSr. En muchas ocasiones el hecho de que el paciente sea hospitalizado o no, depende de aspectos logísticos y no de la propia gravedad de la descompensación. Así pues, este es un tipo de evento que ya se considera como tal en muchos ensayos clínicos en marcha en ICFSr.
En conclusión, el estudio DAPA-HF sitúa a dapaglifozina como el futuro cuarto pilar del tratamiento farmacológico de la ICFSr, junto a bloqueadores beta, antialdosterónicos y a sacubitrilo/valsartán. Este estudio supone un hito que abre paso a una nueva línea terapéutica en IC. En la actualidad, diversos ensayos clínicos están evaluando la eficacia de otros iSGLT2 en pacientes con IC, con lo que establecerán si este beneficio es efecto de clase y además si puede existir beneficio también en pacientes con IC y función sistólica conservada.
Referencia
Dapaglifozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction
- JJJV McMurray, SD Solomon, SE Inzucchi, L Kober, MN Kosiborod, FA Martínez, PA Ponikowski, MS Sabatine, IS Anand, J Belohlavek, M Bohm, CE Chirang, VK Chopra, RA de Boer, AS Desai, M Diez, J Drodz, A Dukat, J Ge, JG Howlett, T Katova, M Kitazake, CEA Ljungman, B Merkely, JC Nicolau, E O´Meara, MC Petrie, PN Vinh, M Schou, S Tereschenko, S Verma, C Held, DL DeMets, KF Docherty, PS Jhund, O Bengtsson, M Sjostrand, AM Langkilde, for the DAPA-HF Trial Commitees and Investigators.
- N Engl J Med. 2019 Sep 19. doi: 10.1056/NEJMoa1911303.
