La interacción entre los opioides y los antiagregantes inhibidores del receptor P2Y12 es conocida. Hasta el momento sabemos que la morfina, y también el fentanilo, reducen la concentración pico y retrasan el efecto antiagregante principalmente de clopidogrel, pero también de tricagrelor y prasugrel. Sin embargo, su repercusión sobre la incidencia de eventos clínicos, explorada a través de trabajos observacionales con resultados contradictorios, sigue siendo más una suposición que un hecho probado en ausencia de estudios específicos.
Con el objetivo de arrojar luz sobre este tema recurrente, recientemente se ha publicado en JACC este análisis post hoc del ensayo clínico EARLY ACS1, que exploró la potencial interacción de la morfina con el clopidogrel y su impacto sobre los eventos isquémicos y la mortalidad en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST).
La población objetivo del estudio fue aquella que recibió clopidogrel 24 horas antes de la aleatorización (5.438 pacientes). Dentro de la misma, comparó la incidencia de la variable principal a las 96 horas entre los pacientes que recibieron morfina antes de la aleatorización (617) frente a los que no (4.831). Esta variable principal incluyó un combinado de cuatro eventos: muerte por cualquier causa, infarto agudo de miocardio, recurrencia de isquemia y complicaciones isquémicas durante la revascularización que indicasen la administración de eptifibatide de rescate. También se comparó la incidencia de muerte por cualquier causa e infarto agudo de miocardio a los 30 días. Los pacientes que no recibieron clopidogrel (3.462) se emplearon como controles negativos. Para la estimación de los riesgos relativos se empleó la regresión de Cox, que fueron verificados por los residuos de Schoenfeld.
La figura 2 del artículo que comentamos sintetiza el resultado principal de este trabajo. Los pacientes que recibieron clopidogrel y morfina presentaron un incremento significativo del 40% en la incidencia de la variable primaria (riesgo relativo [RR] 1,40; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1,04-1,87; p = 0,026), principalmente motivado por un aumento del número de infartos (8,91% frente al 6,53%). También presentaron una incidencia superior de muerte por cualquier causa o infarto a los 30 días (RR 1,29; IC 95%: 0,98-1,70; p = 0,072) a costa de un incremento de eventos en las primeras 48 horas (RR 1,54; IC 95%: 1,07-2,23; p = 0,02), como se expone gráficamente en la figura 3 del artículo. La incidencia de sangrados fue similar en ambos grupos y los resultados se demostraron independientes de la estrategia de administración de eptifibatide adoptada. En el grupo control, formados por los pacientes que no recibieron clopidogrel antes de la aleatorización, la administración previa de morfina no se relacionó con un incremento de eventos.
Comentario
El estudio concluye, a tenor de sus resultados, que la administración de morfina con clopidogrel se asoció a un incremento de eventos isquémicos en relación con una potencial interacción entre ambos fármacos, y proponen la realización de estudios específicamente orientados para su evaluación.
En el excelente editorial asociado a este trabajo2 se desgranan los potenciales mecanismos implicados en la interacción entre los opioides y los inhibidores del receptor P2Y12. En él destacan cómo los opioides enlentecen el vaciado gástrico, retrasando la absorción y el inicio de acción de todos los fármacos antiplaquetarios orales hasta 8 horas y reivindican el potencial beneficio que en este contexto podrían tener los antiagregantes parenterales como el cangrelor, el tirofiban y el selatogrel. Remarcan además que, si bien prasugrel y ticagrelor sufren esa demora en su absorción, su potencia antiagregante final no se ve afectada, como sí ocurre con clopidogrel, debido a una disminución asociada muy significativa de la concentración pico de su metabolito activo. Por ello, los pacientes con SCA coronario agudo tratados con clopidogrel y opioides serían más vulnerables para sufrir eventos isquémicos, por lo que en estos casos podría ser adecuada administrar una dosis de choque a las 6-8 horas de la administración de morfina, o retrasar la primera dosis de clopidogrel en ausencia de criterios de cateterismo emergente hasta la recuperación del tránsito gastrointestinal.
Para los más interesados, recomendamos a su vez una muy buena revisión en American Heart Journal de 20163, que recopila toda la evidencia disponible hasta la fecha sobre este tema y la analiza de forma pormenorizara. Enumera además una serie de estrategias que podrían reducir la interacción de los opioides con los antiagregantes orales, entre las que se encuentran potenciar la administración de benzodiazepinas, el empleo concomitante de un procinético como la metoclopramida o la adición de antagonistas periféricos de los receptores opioides como la metilnaltrexona.
Como reflexión final, este trabajo vuelve a cuestionar la seguridad de los opioides en el manejo del SCA. Sin embargo, la presencia de múltiples limitaciones, entre las que destaca su carácter observacional, impide establecer una relación causal definitiva. A estas alturas sigue siendo necesario un ensayo aleatorizado específicamente diseñado para medir el impacto de la interacción opiodes-antiagregantes sobre variables clínicas, con objeto de ofrecer a los pacientes con SCA el mejor manejo posible.
Referencia
- RHM Furtado, JC Nicolau, J Guo, K Im, JA White, MS Sabatine, LK Newby, RP Giugliano.
- J Am Coll Cardiol. 2020 Jan 28;75(3):289-300. doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.035.
Bibliografía
- Giuglano RP, White JA, Bode C, et al. Early versus delayed, provisional eptifibatide in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;360:2176-90.
- Storey RF, Parker WAE. Opiates and clopidogrel efficacy. J Am Coll Cardiol 2020;75(3):301-303.
- McCarthy CP, Mullins KV, Sidhu SS et al. The on- and off-target effects of morphine in acute coronary syndrome: a narrative review. Am Heart J 2016;176:114-21.
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