La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEVIc) comprende un grupo heterogéneo de diversas patologías. La identificación de fenotipos en base a diferentes características clínicas se ha relacionado con cambios significativos en el pronóstico de la enfermedad.
El objetivo del estudio fue analizar si la existencia de diversos fenotipos clínicos se asocia con un determinado patrón de niveles de biomarcadores, anomalías estructurales y funcionales cardiacas y vasculares, y respuesta diferenciada al tratamiento con espironolactona
Se utilizaron los datos y las muestras biológicas recogidas en el estudio TOPCAT. El ensayo clínico TOPCAT fue un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, que aleatorizó a pacientes mayores de 50 años con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada (IC-FEVIc) (FEVI ≥ 45%) e ingreso previo por IC en los 12 meses previos o niveles elevados de BNP, a recibir espironolactona frente a placebo. No hubo diferencias en el objetivo primario global combinado de muerte de causa cardiovascular, muerte súbita u hospitalización por insuficiencia cardiaca; no obstante, análisis post hoc posteriores sugirieron diferencias en la respuesta al tratamiento según la localización geográfica, con beneficio en los pacientes reclutados en América.
Se realizó un análisis de clases latentes para determinar grupos de fenotipos clínicos, maximizando las similitudes intraclase y las diferencias interclase, en base a las siguientes características: edad, sexo, raza, diabetes mellitus, historia de fibrilación auricular, obesidad, síntomas limitantes clase funcional III-IV de la New York Heart Association (NYHA) e insuficiencia renal crónica. Se utilizaron diferentes test para valorar el número óptimo de diferentes fenotipos.
Utilizando el kit Luminex, se midieron los niveles de 49 biomarcadores implicados en diferentes procesos fisiopatológicos clave relacionados con el desarrollo de IC-FEVIc. Se analizaron asimismo los datos de los estudios ecocardiográficos y de tonometría arterial realizados durante el ensayo TOPCAT.
El análisis estadístico se efectuó utilizando el método de Kaplan-Meier con el test de log rank para valorar la distribución de supervivencia respecto al objetivo principal combinado de mortalidad por todas las causas u hospitalización por IC, hospitalización por IC aislada, y mortalidad por todas las causas aislada. Se calcularon los intervalos de confianza al 95% usando el modelo de riesgos proporcionales de Cox.
El número óptimo de fenotipos clínicos diferenciados fue de tres. Todos los grupos presentaban tasas similares de tratamiento con espironolactona y otros antihipertensivos.
El grupo 1 estaba conformado por individuos jóvenes (61 ± 6 años), con relativa buena clase funcional, la prevalencia más alta de tabaquismo (24%), función renal conservada (filtrado glomerular [FG] 76 ± 16 ml/min) y una baja prevalencia de diabetes mellitus (9%).
Los niveles de biomarcadores eran menores en general, especialmente bajos en lo referente al NT-proBNP. Sin embargo, existían altos niveles de metaloproteinasa (MMP) 9 y syndecan 4, relacionados con la interacción célula-matriz y el recambio extracelular.
A nivel ecocardiográfico se identificaron los ventrículos menos hipertróficos y más dilatados, con menor volumen auricular y relación E/e´. Asimismo, presentaban los valores más bajos de resistencia vascular sistémica y rigidez de grandes arterias (velocidad de onda de pulso carótida-femoral).
El grupo 2 incluía pacientes mayores (77 ± 5 años), con la proporción más alta de mujeres (56%), una alta tasa de fibrilación auricular (49%) y un deterioro de la función renal (FG 58 ± 16 ml/min). Sin embargo, la prevalencia de diabetes mellitus y obesidad era baja. Se identificaron los niveles más elevados de osteoprogerina (regulador del metabolismo mineral), inhibidor tisular de la metaloproteinasa 4 (TIMP-4, marcador de recambio extracelular) y diversos biomarcadores relacionados con la respuesta inmune innata (interleukina 8, pentraxina 3, molécula de adhesión intercelular soluble 1). Presentaban ventrículos pequeños con la menor masa ventricular pero las aurículas más dilatadas, y las menores velocidades tisulares del anillo mitral. Además, tenían las grandes arterias más rígidas y la mayor resistencia vascular sistémica.
El grupo 3 presentaba una edad intermedia entre los dos anteriores (66 ± 8 años) y una prevalencia muy alta de obesidad (98%), diabetes mellitus (88%) y deterioro de clase funcional. Asimismo, existía una alta tasa de insuficiencia renal crónica (57%), depresión (36%) y personas de raza negra (21%). Mostró los niveles más elevados de factores de necrosis tumoral (TNF alfa y receptores solubles de TNF 1 y 2), metabolismo intermediario (proteína de unión a ácidos grasos 4, factor de crecimiento fibroblástico 21), renina plasmática, daño renal (cistatina C), angiogénesis (angiopoyetina y factor de crecimiento endotelial vascular tipo A) y remodelado tisular (ST2). Se objetivó un patrón de hipertrofia ventricular concéntrica marcado con los mayores valores de grosor de pared y masa ventricular, y cociente E/e´ elevado. Presentaban valores relativamente bajos de resistencia vascular sistémica.
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Tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección preservada
El pronóstico de los pacientes del grupo 2 fue significativamente peor que el del grupo 1 para el objetivo combinado de mortalidad por todas las causas y hospitalización por IC (hazard ratio [HR] 2,17; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1,76-2,68). El pronóstico del grupo 3 fue el más ominoso (HR respecto al grupo 1: 3,44; IC 95%: 2,79-4,24). Sin embargo, el tratamiento con espironolactona fue más efectivo en el grupo 3, donde redujo tanto el objetivo primario (HR 0,75; IC 95%: 0,59-0,95) como la hospitalización por IC de forma aislada (HR 0,69; IC 95%: 0,53-0,90). Por el contrario, no se observó ningún beneficio del tratamiento con espironolactona en el resto de grupos: HR para el objetivo primario en el grupo 2: 0,96 (IC 95%: 0,76-1,22); HR grupo 1: 0,97 (IC 95%: 0,69-1,37).
Comentario
Con la excepción del tafamidis en la amiloidosis, ningún grupo farmacológico ha demostrado claramente su eficacia en el tratamiento de la IC-FEVIc. Posiblemente ello es debido a que dicha patología es un cajón de sastre que engloba múltiples procesos con fisiopatologías distintas. En consecuencia, una alternativa atractiva consistiría en caracterizar e identificar a diferentes subgrupos de pacientes dentro de la IC-FEVIc con el fin de seleccionar a los más susceptibles de responder a determinados tratamientos.
El presente estudio parte de la separación de los pacientes incluidos en el ensayo TOPCAT en tres grupos diferentes en función de diversas características clínicas. Una vez formados los grupos, analiza si presentan una expresión diferencial de biomarcadores y alteraciones estructurales y funcionales propias. Por último, evalúa el pronóstico de cada grupo y su respuesta al tratamiento con espironolactona.
El primer dato a resaltar es que identifica a un grupo claramente diferente al resto. El grupo 1 está constituido por pacientes jóvenes con síntomas leves y con gran frecuencia fumadores. Las alteraciones estructurales cardiacas son leves y los niveles de NT-proBNP bajos. Además, los niveles de MMP-9, biomarcador implicado en el remodelado del tracto respiratorio, son altos, y estos pacientes habían sido incluidos en su mayoría en Rusia y Georgia. El pronóstico de estos pacientes es mejor que el resto y la respuesta al tratamiento con espironolactona nula.
Todo ello sugiere que un gran porcentaje de los pacientes de este grupo probablemente no tuvieran realmente IC-FEVIc, e incide en la importancia de un adecuado diagnóstico diferencial en el estudio de la disnea, con especial atención a las pruebas de función pulmonar.
La caracterización de los otros dos grupos es más compleja. El grupo 2 comprende a los pacientes ancianos, mujeres y con historia previa de fibrilación auricular. Presentan ventrículos pequeños con cocientes E/e´ intermedios y elevada resistencia vascular sistémica. A nivel de biomarcadores, se encuentran elevados fundamentalmente los correspondientes a la inmunidad innata y el metabolismo mineral, ambos relacionados con la edad, el daño vascular y la rigidez arterial. Los niveles de NT-proBNP son los más elevados. El pronóstico de estos pacientes es malo, pero no se benefician del tratamiento con espironolactona.
Los pacientes del grupo 3 son obesos, diabéticos, con síntomas graves de IC y una alta prevalencia de depresión. Presentan ventrículos hipertróficos con cociente E/e´ muy elevado y valores de resistencia vascular sistémica relativamente bajos. Los biomarcadores se encuentran alterados en diversas vías, incluyendo renina, inflamación mediada por TNF (factor de necrosis tumoral), daño renal y hepático y angiogénesis. El pronóstico de estos pacientes es el peor, pero el uso de espironolactona en este subgrupo se asocia a una reducción en el número de eventos.
Entre las limitaciones del estudio cabe destacar la ausencia de muestras sanguíneas, ecocardiografías y tonometrías en todos los pacientes, analizándose solo aquellos pacientes en los que los datos estaban disponibles. Por otra parte, los puntos de corte y valores obtenidos con los kit Luminex son en muchos casos diferentes de los kit clínicos disponibles. Por último, la agrupación en fenotipos es muy sensible a las variables de origen introducidas y los métodos estadísticos empleados, que pueden dar lugar a resultados diferentes.
Pero probablemente la limitación fundamental del estudio sea su aplicabilidad en la práctica clínica. El artículo caracteriza una población amplia, variada y de diferentes localizaciones geográficas en tres subgrupos diferenciados con desigual pronóstico y respuesta al tratamiento, mediante el análisis estadístico exhaustivo y complejo de numerosas variables clínicas, ecocardiográficas y analíticas. Sin embargo, la distinción entre los pacientes del grupo 2 y 3 con las herramientas disponibles en la práctica clínica habitual es complicada.
El descubrimiento de nuevos tratamientos efectivos en la IC-FEVIc posiblemente pase por el diseño de ensayos clínicos dirigidos a subgrupos concretos de pacientes identificados mediante el empleo de diferentes variables clínicas, biomarcadores y alteraciones estructurales cardiacas, de una forma relativamente sencilla y factible durante la actividad asistencial habitual, con la ayuda del registro electrónico de datos sanitarios y el big data. El presente artículo muestra el camino para alcanzar ese objetivo.
Referencia
- Cohen JB, Schrauben SJ, Zhao L, Basso MD, Cvijic ME, Li Z, Yarde M, Wang Z, Bhattacharya PT, Chirinos DA, Prenner S, Zamani P, Seiffert DA, Car BD, Gordon DA, Margulies K, Cappola T, Chirinos JA.
- JACC Heart Fail. 2020;8:172-184.
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