La insuficiencia cardiaca (IC) es una entidad multidimensional. En su desarrollo y progresión participan múltiples vías fisiopatológicas interdependientes. La desregulación neuroendocrina y la disincronía electromecánica juegan un reconocido papel, y son la diana de múltiples terapias que han demostrado mejorar el pronóstico de la enfermedad en pacientes seleccionados. Sin embargo, cada vez más se identifica la relevancia de otras vías como la inflamación.
Desgranamos y complementamos esta revisión de JACC en la que se actualiza lo que hasta el momento sabemos de la compleja relación que existe entre la inflamación y el corazón en la insuficiencia cardiaca (IC). En esta primera parte detallaremos las vías inflamatorias más conocidas que se activan en la IC.
1. Interacción insuficiencia cardiaca – inflamación
La mayor expresión del efecto deletéreo que puede tener la inflamación en el corazón se evidencia en la miocarditis. En ella, la inflamación de causa viral, tóxica, autoinmune, etc., produce un daño miocárdico generalmente agudo que puede deteriorar la contractilidad y precipitar un cuadro de IC. Sin embargo, más allá de la miocarditis, múltiples estudios han identificado que hasta 2/3 de los pacientes con IC tienen marcadores de inflamación elevados. Esta proporción es incluso mayor en pacientes que presentan una descompensación aguda, se relaciona de forma más consistente con la IC con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) conservada y es más evidente en estadios avanzados de la enfermedad. La inflamación parece jugar por ello un papel variable en las distintas formas de IC y su activación depender de su evolución y de la presencia de otras comorbilidades.
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2. Papel del sistema inmune innato
En respuesta al estrés metabólico, la sobrecarga hemodinámica y la hiperactivación neurohormonal, el endotelio y el miocardio son capaces de liberar marcadores de estrés que activan la inmunidad innata, favoreciendo la liberación de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral α (TNFα), la interleucina 1 (IL-1) y la interleucina 6 (IL-6). Aunque en un primer momento la inflamación favorece la adaptación del sistema cardiovascular a condiciones adversas, su activación a largo plazo tiene un efecto deletéreo, avocando a la disfunción endotelial y cardiaca y potenciando la fibrosis y el remodelado adverso miocárdico.
La figura principal asociada a esta revisión resume las principales vías de inflamación que se activan en la IC. La activación de estas vías favorece el remodelado adverso ventricular y la disminución de la reserva contráctil. También afectan a la función endotelial y se correlacionan con parámetros de disfunción ventricular derecha e hipertensión pulmonar. Las detallamos a continuación.
a) Los receptores tipo Toll y tipo NOD
La activación del sistema inmune innato se produce a través de los receptores tipo Toll (TLR) y tipo NOD (NLR). Su función es reconocer grupos moleculares con una estructura altamente conservada, denominados patrones moleculares, a través de lo cual modulan la apoptosis celular y activan múltiples vías inflamatorias dependientes de la MAP quinasa y del factor de transcripción nuclear kB (NF-κB). Esto produce la liberación de citocinas como TNFα, IL-1, IL-6 e interferón gamma, y la activación de macrófagos, neutrófilos y linfocitos. Existen dos grupos de patrones moleculares: los de daño celular o DAMP (especies citotóxicas endógenas que se generan en células dañadas o sometidas a condiciones de estrés, como LDL oxidado, galectina 3 (gal-3), HSP 60, fibronectina, etc.) y los patrones asociados a patógenos PAMP (principalmente presentes en bacterias y virus, como el lipopolisacárido, el peptidoglicano, fragmentos de ARN y ADN microbiano, etc.).
Los TLR se anclan en su mayoría en la membrana celular. Los miocardiocitos y el endotelio expresan principalmente TLR 2, 3 y 4. De entre todos los TLR, el TLR 4, que reconoce al lipopolisacárido bacteriano y la HSP 60, es el que tiene un papel más reconocido en procesos de inflamación cardiovascular. La activación de TLR 4, en modelos animales, es crucial en la miocarditis aguda y en la inflamación tras un infarto agudo de miocardio. Si bien su activación inicial tiene un efecto citoprotector, su sobreexpresión a largo plazo se ha relacionado con procesos de remodelado adverso y disfunción miocárdicas y con el desarrollo de IC. El empleo de antagonistas de TLR 4 como eritorán, un análogo del lipopolisacárido, ha demostrado reducir la concentración de IL-1β e IL-6 y atenuar la hipertrofia ventricular en modelos animales1.
Los NLR se encuentran en el citoplasma y se dividen en varios grupos funcionales. Entre ellos destaca el papel de NLR P3 a nivel cardiaco. El NLR P3 tiene como principal función reclutar moléculas proinflamatorias que a través de la caspasa-1 activan por escisión proteolítica a la IL-1β. Su hiperactivación, como detallaremos más adelante, se ha relacionado con el remodelado adverso miocárdico.
b) El factor de necrosis tumoral α
El TNFα es la citocina inflamatoria más conocida. Es secretada principalmente por las células del sistema mononuclear fagocítico, pero también por el endotelio, el miocardio y el tejido adiposo, entre otros. Su expresión se activa por NF-κB y el factor nuclear NFAT. El TNFα ejerce su función uniéndose a dos receptores (TNFR 1 y 2), que pueden encontrarse sobre la superficie celular o en forma soluble en el plasma. El TNFR 1 se expresa de forma constitutiva en la mayoría de los tejidos. A través de su unión a TNFR 1, el TNFα orquesta la liberación de IL-1, IL-6 y otras citocinas proinflamatorias, la generación de especies reactivas de oxígeno y de monóxido de nitrógeno (NO), y produce señales balanceadas de supervivencia y muerte celular. EL TNFR 2 se encuentra esencialmente en células del sistema inmunitario. Al unirse a TNFR 2, el TNFα modula la proliferación y diferenciación celular. A nivel cardiovascular, a través del desacoplamiento energético mediante la inhibición de fosfolambán y de la ATPasa de calcio del retículo sarcoplásmico (SERCA), l TNFα ha demostrado tener efecto inotrópico negativo, inducir dilatación y disfunción ventricular reversible, y favorecer la fibrosis miocárdica.
En estudios preclínicos, su inhibición ha demostrado mejorar la FEVI y la clase funcional. Sin embargo, dos estudios en pacientes con IC sistólica en las que se comparó un anti TNFα frente a placebo (RENEWAL, que empleó etanercept, y ATTACH, que utilizó infliximab) no demostraron beneficio clínico ni pronóstico2,3. Además, en el estudio ATTACH el grupo de pacientes aleatorizados a infliximab a dosis alta presentó una mayor tasa de ingresos por IC. Esto parece explicarse por el hecho de que TNFα también tiene efecto citoprotector y antioxidante, siendo su inhibición excesiva con dosis más elevadas de infliximab potencialmente deletérea.
c) El complejo de la interleucina 1
El complejo de la IL-1 incluye principalmente las IL-1α e IL-1β. Ambas se liberan como precursores inactivos (pro-IL-1α y pro-IL-1β) en respuesta a la activación de los TLR y NLR, de TNFα y de NF-kB. Tras su escisión enzimática, se unen a receptores específicos que median su función proinflamatoria: activan la liberación de IL-6, la síntesis de reactantes de fase aguda hepáticos y la aparición de fiebre. Su efecto se ve inhibido por el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1RA). A nivel endotelial incrementan la adhesión de células inmunes, favoreciendo su migración a los tejidos. Sobre el miocardio disminuyen la función sistólica y la reserva contráctil mediante el desacoplamiento del metabolismo del calcio, inhibiendo a los canales de calcio tipo L, la síntesis de ATP y desensibilizando al miocardiocito al efecto de los beta-agonistas. También afecta a la función diastólica a través del bloqueo de la recaptación de calcio, así como de la inhibición de fosfolambán y de la ATPasa de calcio del retículo sarcoplásmico (SERCA).
El empleo de anakinra, un análogo de IL-1RA, en pacientes con IC sistólica en pequeños estudios ha demostrado frente a placebo mejorar la función sistólica y diastólica miocárdicas, el consumo de oxígeno y la eficiencia ventilatoria sin mostrar beneficio sobre variables con interés pronóstico. En pacientes con IC con FEVI conservada, anakinra ha demostrado un modesto beneficio en la capacidad de realización de ejercicio a corto plazo, pero inconsistente en el seguimiento a medio y largo plazo4,5. Anakinra también se ha probado en pacientes con ingreso reciente por descompensación de IC. En el estudio RED-HART, pacientes con ingreso por IC en las 2 semanas previas a la inclusión fueron aleatorizados de forma 1:1:1 a 2 semanas de tratamiento con anakinra, 12 semanas de tratamiento con anakinra y a placebo. Los pacientes que recibieron 12 semanas de tratamiento con anakinra presentaron un incremento modesto aunque significativo del consumo pico de oxígeno frente a los otros dos grupos (+ 1,6 ml/kg/min), entre los que no hubo diferencias significativas, y una mortalidad a las 24 semanas muy inferior: del 6% frente al 31% del grupo de anakinra 2 semanas, frente al 30% del grupo placebo)6. Aunque estos resultados deban de tomarse con cautela, sugieren que el tratamiento antiinflamatorio podría requerir una duración prolongada para presentar beneficio.
Se ha objetivado un incremento e IL-1β en pacientes con hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP). La CHIP es la formación de células madre hematopoyéticas portadoras de mutaciones somáticas que dan lugar a subpoblaciones sanguíneas genéticamente distintas en un mismo individuo. Es un proceso relacionado con la edad, siendo excepcional en individuos jóvenes, pero relativamente frecuente en añosos (10-20% en mayores de 60-70 años). La presencia de CHIP en concomitancia con factores de riesgo cardiovascular clásicos se ha relacionado con un incremento de eventos coronarios e ictus7. Múltiples genes que regulan la transcripción genética se han relacionado con la presencia de CHIP, entre los que se encuentra TET2, implicado en la modulación epigenética. La deficiencia de TET2 en un modelo murino de IC se relacionó con un mayor grado de disfunción miocárdica demostrado a través de parámetros hemodinámicos y ecocardiográficos. El grado de disfunción miocárdica se demostró dependiente de la activación de IL-1β mediada por los NLR P38. La CHIP también se ha relacionado con el pronóstico de la IC. En un estudio observacional de pacientes con IC sistólica isquémica la presencia de CHIP se asoció con un incremento de riesgo de muerte por progresión de IC e ingreso por descompensación aguda9.
El canakinumab en un anticuerpo monoclonal frente a IL-1β. En el estudio CANTOS demostró, empleado en pacientes con antecedente de infarto agudo de miocardio, reducir la concentración de proteína C reactiva (PCR) y los eventos cardiovasculares mayores frente a placebo. Dos análisis complementarios de este estudio han arrojado resultados muy interesantes. El primero de ellos analizó cómo influyó la respuesta a canakinumab en la incidencia de IC en el seguimiento. Evidenció que los pacientes que respondieron a canakinumab (niveles de PCR por debajo de 2 ng/ml), independiente de que tuvieran o no diagnóstico previo de IC, experimentaron una reducción de ingresos por IC y de muerte por cualquier causa10. En el segundo se objetivó que el efecto de canakinumab era superior en la cohorte de pacientes con déficit de TET2 (3% de total): estos presentaron una reducción del 64% en la incidencia de eventos cardiovasculares frente al 15% de la cohorte total11.
d) La interleucina 6
La IL-6 es producida principalmente por células del sistema inmune, el endotelio y los adipocitos. Su liberación es activada por la IL-1β y TNFα a través de NF-κB. Entre otros efectos, estimula la expansión clonal de linfocitos T y la diferenciación de los linfocitos B, y es la principal responsable de la fiebre, la anorexia y la astenia que acompañan a los síndromes inflamatorios agudos. Además, es el principal estímulo para la liberación de PCR y de otros reactantes de fase aguda por los hepatocitos. Aunque en individuos jóvenes produce respuestas balanceadas pro y antiinflamatorias, en la edad avanzada se ha evidenciado un efecto predominantemente proinflamatorio muy dependiente de la presencia de múltiples polimorfismos alélicos. Varios estudios en modelos animales han demostrado su efecto deletéreo a nivel cardiovascular: la infusión de IL-6 produce disfunción ventricular reversible, incrementa el depósito intersticial de colágeno y favorece la hipertrofia ventricular. El registro BIOSTAT-CHF incluyó 2.329 pacientes con IC en su mayoría con FEVI deprimida y niveles de IL-6. Evidenció que el 56% de los pacientes tenían una IL-6 elevada. Además, relacionó la elevación de IL-6 con la edad, la FEVI conservada, una mayor incidencia de fibrilación auricular, peor tolerancia al ejercicio, peor función renal, mayor concentración de NT-proBNP, menor concentración de hemoglobina y mayor déficit de hierro. Además, el incremento de IL-6 mostró predecir de forma independiente mortalidad y reingreso por IC12.
La IL-6 interfiere también en otros sistemas estrechamente relacionados con la IC y su pronóstico. Induce la expresión de hepcidina que, a través de la inhibición de la ferroportina 1, bloquea la captación de hierro a nivel de la mucosa gastrointestinal favoreciendo la anemia asociada a la inflamación crónica. Tiene un efecto directo sobre el metabolismo fosfocálcico, favoreciendo la osteoporosis. También tiene influencia sobre la función renal, ya que disminuye la sensibilidad a los diuréticos. Concentraciones elevadas de IL-6 en orina se han relacionado con una mayor reabsorción de sodio a nivel del túbulo distal y con una peor función renal.
Existen múltiples anticuerpos monoclonales contra la IL-6, siendo el tocilizumab el más conocido. Aunque no se ha empleado de forma específica en pacientes con IC, se ha evaluado el efecto de tocilizumab sobre parámetros cardiacos en pacientes con artritis reumatoide, donde ha demostrado incrementar la FEVI, el strain radial y disminuir la hipertrofia ventricular13.
e) La galectina 3
La gal-3 es una lectina relacionada con la función macrofágica y de los neutrófilos, implicada en procesos de adhesión, diferenciación y apoptosis celular. Se expresa de forma ubicua en el corazón, el riñón, endotelio y en los macrófagos. A nivel cardiaco su expresión es baja en condiciones normales. Sin embargo, aumenta su liberación de forma marcada en pacientes con enfermedades cardiovasculares en respuesta a NF-κB, promoviendo la activación de los NLD y TLR (es un marcador de estrés celular), el reclutamiento de células inflamatorias, la fibrosis intersticial y la hipertrofia de los miocardiocitos. Sus niveles se correlacionan con otros marcadores de inflamación, como la metaloproteinasa de matriz 3 y la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1).
La gal-3 tiene un reconocido papel en la IC. Sus niveles se han correlacionado con marcadores ecocardiográficos de disfunción diastólica, disfunción ventricular derecha y con la gravedad de ciertas valvulopatías. Ha demostrado valor para predecir eventos adversos y mortalidad en pacientes con IC aguda, con un valor predictivo superior al del NT-proBNP. Su medición seriada además predice la aparición de parámetros de remodelado ventricular y la progresión de la sintomatología. Niveles bajos (por debajo de los 20 ng/ml) se asocian a una menor incidencia de eventos cardiovasculares y de mejoría de la función ventricular. Además, el empleo en modelos animales de inhibidores de la gal-3 ha demostrado prevenir la fibrosis y el remodelado adverso miocárdico.
f) Superfamilia de la IL-12
Está integrada principalmente por la IL-12 y la IL-23. Su función es modular la respuesta inmune, sirviendo como puente entre la inmunidad innata y la adaptativa. La IL-12 estimula la respuesta mediada por los linfocitos colaboradores Th1, produciendo una activación de la inmunidad citotóxica celular. La IL-23 potencia la activación de la respuesta linfocitaria Th17, implicada en procesos inflamatorios crónicos. Modelos animales reconocen el papel de la IL-23 en el desarrollo de miocarditis autoinmune y en la respuesta inflamatoria postinfarto, así como en la activación de vías de remodelado adverso miocárdico. Sin embargo, el papel de la IL-12 no queda claro, ya que mientras que algunos estudios indican un papel deletéreo, otros le atribuyen una función protectora. El anticuerpo monoclonal frente a IL-12 e IL-23, ustekinumab, se emplea principalmente en psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal. En un ensayo clínico de 150 pacientes con psoriasis, ustekinumab demostró mejorar con un mayor impacto parámetros de función ventricular izquierda (strain longitudinal y grado de torsión ventricular), de elastancia arterial y la reserva coronaria en comparación con etanercept (anti-TNFα) y ciclosporina. Además, produjo una mayor reducción de IL-6 y de NT-proBNP14.
2. Papel de la inmunidad adaptativa
La inmunidad adaptativa engloba la activación linfocitaria frente al reconocimiento antigénico específico. Es capaz de poner en marcha complejas vías de inmunomodulación que se entrecruzan con las de la inmunidad innata, formando un entramado interdependiente y exquisitamente regulado.
a) La activación linfocitaria
En modelos animales de IC, la activación linfocitaria tras el daño miocárdico agudo favorece la protección y recuperación cardiacas. Sin embargo, a largo plazo parece contribuir al remodelado adverso y la disfunción ventricular. La polarización de la respuesta linfocitaria parece ser un factor determinante: el remodelado adverso miocárdico se ha relacionado con el incremento de linfocitos T CD 4+ y no con el de CD 8+15.
b) Los autoanticuerpos cardiacos
Generalmente los antígenos propios no son detectados como extraños por nuestro organismo debido a la presencia de mecanismos diversos que inactivan o eliminan los clones específicos de linfocitos que los reconocen. A esto se le denomina tolerancia inmunológica. Un fallo en las vías de inmunotolerancia conduce a la formación de linfocitos autorreactivos, capaces de actuar frente a antígenos propios. Los anticuerpos organoespecíficos cardiacos se dirigen frente a antígenos cardiacos como la troponina I, la laminina, la miosina, la ATPasa de sodio y potasio, los receptores β1 adrenérgicos y las proteínas mitocondriales, entre otros. Se han relacionado principalmente con la miocarditis y la miocardiopatía dilatada, procesos en los que se produce, por un incremento de la citólisis miocárdica, un aumento de exposición de los linfocitos B a estos antígenos. Su presencia es excepcional en población sana, pero se detectan en el 60% de pacientes con miocarditis, en hasta el 70% de los pacientes con IC avanzada y en hasta el 90% de los que se encuentran soportados por una asistencia ventricular. Han demostrado predecir la evolución hacia IC en individuos asintomáticos con familiares con miocardiopatía dilatada, y su inmunoadsorción o purificación plasmática mejorar parámetros hemodinámicos y la FEVI en pequeños estudios clínicos.
Los TLR parecen también desempeñar un papel en la generación de linfocitos B autorreactivos. El aumento de TLR sobre el linfocito B induce su diferenciación y supervivencia, pero su activación persistente favorece la formación de linfocitos autorreactivos y la liberación de autoanticuerpos.
c) Las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas
Las cadenas ligeras kappa y lambda son secretadas por los linfocitos B maduros. Integran las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas, pero también tiene capacidad de activar vías inflamatorias específicas en su forma libre. Existe una elevación policlonal de sus concentraciones en procesos inflamatorios crónicos. En modelos animales, concentraciones altas de cadenas ligeras han demostrado inducir fibrosis miocárdica. Además, en un estudio prospectivo, identificaron de forma independiente pacientes recientemente ingresados por IC con peor pronóstico a medio plazo16.
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