El estudio CARAVAGGIO fue presentado el pasado 29 de marzo de 2020 en el congreso del American College of Cardiology (ACC) 2020, y publicado simultáneamente en The New England Journal of Medicine.
En este ensayo clínico multicéntrico, abierto y aleatorizado se evaluó la no inferioridad de apixabán oral en comparación con dalteparina subcutánea para el tratamiento del tromboembolismo venoso en pacientes con cáncer.
El ensayo incluyó a pacientes con trombosis venosa profunda proximal aguda (sintomática o incidental) o embolia pulmonar en el contexto de cáncer activo (diagnóstico menor de 6 meses) o historia de cáncer (menor de 2 años). Se excluyeron pacientes con sangrado activo o alto riesgo de sangrado, esperanza de vida menor de 6 meses, tratamiento concomitante con inhibidores de los receptores P2Y12 (clopidogrel, prasugrel o ticagrelor) o terapia con aspirina.
Un total de 1.170 pacientes con características basales similares fueron aleatorizados 1: 1 a recibir apixabán oral (en dosis de 10 mg dos veces al día durante los primeros 7 días, seguido de 5 mg dos veces al día) frente a dalteparina subcutánea (200 UI/kg una vez al día durante el primer mes, y posteriormente 150 UI/kg por día), con una duración del tratamiento de 6 meses.
El objetivo primario de eficacia fue el desarrollo de tromboembolismo venoso recurrente, donde se incluyó: trombosis venosa profunda proximal de miembros inferiores (sintomática o incidental), trombosis venosa profunda de miembros superiores y embolia pulmonar (sintomática, incidental o fatal), ocurridas durante el periodo de estudio de 6 meses. El objetivo primario de seguridad fue la aparición de sangrado mayor.
Los resultados mostraron el desarrollo de tromboembolismo venoso recurrente en el 5,6% de los pacientes del grupo apixabán y en el 7,9% de los pacientes del grupo dalteparina (hazard ratio [HR] 0,63; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,37- 1,07; p < 0,001 para no inferioridad; p = 0,09 para superioridad).
El resultado primario de seguridad, la existencia de sangrado mayor, ocurrió en el 3,8% del grupo apixabán frente al 4,0% del grupo dalteparina (HR 0,82; IC 95%: 0,40-1,69; p = 0,60).
La tasa de sangrado menor clínicamente relevante fue superior en el grupo apixabán, pero sin significancia estadística (9,0% apixabán frente al 6,0% dalteparina, con un HR 1,42; IC 95%: 0,88-2,30).
Como conclusión, podemos decir que apixabán oral resultó no inferior a dalteparina subcutánea en el tratamiento del tromboembolismo venoso en pacientes con cáncer activo o historia de cáncer, sin que se haya observado un incremento de los eventos hemorrágicos mayores.
Comentario
El empleo de la anticoagulación en pacientes con trombosis asociada a cáncer constituye un importante desafío terapéutico, dado el aumento de carga trombótica que presentan, con un elevado número de episodios de tromboembolismo venoso, junto con un alto riesgo hemorrágico, en especial algunas estirpes tumorales.
Hasta el advenimiento de los anticoagulantes orales de acción directa, en pacientes con enfermedad tromboembólica venosa establecida y evidencia de neoplasia activa, las guías de práctica clínica recomendaban tratamiento de 3 a 6 meses con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) seguidos de una conducta individualizada con respecto a la conveniencia de continuar el tratamiento.
Sin embargo, el empleo de fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK) o de HBPM presenta varias desventajas, como las numerosas interacciones y la dificultad para mantener un adecuado tiempo en rango terapéutico en el caso de los fármacos AVK, o la peor adherencia al tratamiento y el elevado coste en el caso de las HBPM, entre otras.
Es por ello que se han llevado a cabo dos ensayos clínicos con rivaroxabán y edoxabán (SELECT-D y HOKUSAI-VTE Cancer, respectivamente), logrando posicionarse en las guías de práctica clínica cuando el riesgo hemorrágico es bajo y no existen interacciones farmacológicas potenciales con la terapia sistémica antineoplásica concurrente. La excepción la constituyen los tumores del tracto gastrointestinal y genitourinario, pues presentan un mayor riesgo hemorrágico, siendo preferible en estos casos el empleo de las HBPM.
Con respecto al apixabán, recientemente se ha publicado el estudio ADAM-VTE, un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y abierto, diseñado para demostrar la hipótesis de que apixabán se asocia a menor incidencia de hemorragia mayor que dalteparina en los pacientes con cáncer, con menores tasas de recurrencia de trombosis venosa en esta población, si bien el estudio carece de potencia suficiente para detectar diferencias en supervivencia, y no alcanza la superioridad porque la incidencia de hemorragia mayor para ambos fármacos resultó menor que la estimada, obteniéndose también tasas de mortalidad y recurrencias más bajas de lo esperado en el estudio.
Así pues, a la luz de los resultados del estudio CARAVAGGIO, se puede vislumbrar un horizonte firme donde los anticoagulantes orales de acción directa poseen un papel de notable importancia en pacientes con trombosis asociada a cáncer, con un adecuado perfil de seguridad y eficacia, y aportando como principal ventaja la mayor adherencia al tratamiento durante periodos de tiempo prolongados, logrando así una disminución de las recurrencias en cuanto a los eventos trombóticos. Será prioritario, no obstante, el análisis individualizado de la relación riesgo-beneficio en cada paciente concreto, ajustando las diversas opciones terapéuticas en función de ello.
Referencia
Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated With Cancer
- Agnelli G, Becattini C, Meyer G, Muñoz A, Huisman M, Connors J, Cohen A, Bauersachs R, Brenner B, Torbicki A, Sueiro M, Lambert C.
- N Engl J Med 2020; 382:1599-1607 DOI:10.1056/NEJMoa1915103.
