La finerenona es un nuevo antagonista del receptor mineralocorticoide (ARM) selectivo no esteroideo. En el recientemente publicado estudio FIDELIO-DKD1 se evaluó el efecto de este nuevo fármaco sobre los resultados renales y cardiovasculares (CV) en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Comparado con placebo la finerenona redujo el objetivo renal combinado y el objetivo secundario CV combinado. En el artículo que comentamos ahora, se describen los resultados CV de forma individualizada y teniendo en cuenta la presencia o no de enfermedad cardiovascular (ECV) previa (es decir, en prevención secundaria o primaria).
En este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo se incluyeron pacientes con DM2 y ERC (cociente albúmina creatinina 30-5.000 mg/g y tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) de 25-75 ml/min/1,73 m2) que estuvieran tratados con inhibidores del sistema renina angiotensina a dosis óptimas. Fueron excluidos los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (IC-FEr) sintomática. El objetivo cardiovascular combinado incluía el tiempo hasta la muerte de causa CV, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, ictus no fatal u hospitalización por IC. Se preespecificó un análisis de cada uno de los componentes del objetivo combinado y sus resultados según tuvieran o no ECV de base.
Se aleatorizaron 5.674 pacientes a recibir finerenona o placebo (1:1). El 45,9% de los pacientes tenía ECV al inicio del estudio. Tras una mediana de seguimiento de 2,6 años (rango intercuartílico, 2-3, 4 años) la finerenona redujo el riesgo del objetivo combinado frente a placebo en un 14% (hazard ratio [HR] 0,86; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0,75-0,99; p = 0,034). No se apreciaron diferencias en su efecto tuvieran o no los pacientes ECV preestablecida (HR 0,85; IC 95%: 0,71-1,02 en pacientes con ECV previa, y HR 0,86; IC 95%: 0,68-1,08 sin ECV previa, valor de P para interacción 0,85). La incidencia de eventos adversos graves fue similar en ambos grupos. La hiperpotasemia fue más frecuente en el grupo de finerenona, sin embargo, la incidencia de suspensión del tratamiento por este motivo fue baja (2,3% con finerenona frente al 0,8% con placebo en pacientes con ECV, y 2,2% con finerenona frente al 1% con placebo en pacientes sin ECV previa).
Concluyen que en pacientes con ERC y DM2, la finerenona reduce el objetivo cardiovascular combinado, sin detectarse diferencias en su efecto según los pacientes tuvieran o no enfermedad cardiovascular previa.
Comentario
La DM2 y la ERC son dos enfermedades que conviven frecuentemente y que aumentan notablemente el riesgo de desarrollar ECV. La ECV aterosclerótica en pacientes con ERC y DM se debe a una combinación de los factores de riesgo CV (FRCV) tradicionales (hipertensión arterial [HTA], factores metabólicos…) y FRCV menos tradicionales (como la inflamación, estrés oxidativo, disfunción endotelial…). Las estrategias para proteger los riñones de estos factores deletéreos podrían reducir el riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares. Se sabe que la sobreactivación del receptor mineralocorticoide (RM) se asocia a aumento del riesgo CV debido a la inflamación y fibrosis produciendo daños a nivel cardiaco, renal y vascular. Los niveles elevados de aldosterona pueden provocar una sobreactivación del RM en pacientes con ERC y contribuir a la progresión de la ECV. La finerenona es un nuevo fármaco antagonista del receptor mineralocorticoide (ARM) selectivo, no esteroideo, que en estudios en fase II ha mostrado reducir la mortalidad e ingresos por IC en comparación con eplerenona, en pacientes IC-FEr2. El objetivo del estudio presentado ahora fue evaluar el efecto de la finerenona en cuanto a resultados cardiovasculares y renales en los pacientes con ERC y DM2, tuvieran o no ECV previa.
El estudio FIDELIO-DKD es un ensayo clínico aleatorizado de fase III, doble ciego y controlado con placebo realizado en 48 países y regiones. Se aleatorizaron 5.674 pacientes a recibir finerenona o placebo (1:1). Se incluyeron pacientes con DM2 y ERC (cociente albúmina creatinina 30-5.000 mg/g y tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) de 25-75 ml/min/1,73 m2) que estuvieran tratados con inhibidores del sistema renina angiotensina a dosis óptimas. Fueron excluidos los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (IC-FEr) sintomática, HTA incontrolada o ERC de otra causa que no fuera diabética. El objetivo cardiovascular combinado incluía el tiempo hasta la muerte de causa CV, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, ictus no fatal u hospitalización por insuficiencia cardiaca. El objetivo renal combinado incluía tiempo hasta el fallo renal (definido por diálisis crónica, trasplante renal o TFGe < 15 mi/min/1,73 m2), descenso sostenido de la TFGe ≥ 40% a las 4 semanas, o muerte renal. En el subestudio presentado ahora se pone el foco en los resultados CV y el efecto de finerenona en pacientes con y sin ECV previa.
De los 5.674 pacientes incluidos en el análisis 2.605 tenían historia de ECV (1.303 tratados con finerenona y 1.302 tratados con placebo). En este grupo de pacientes había mayor proporción de hombres, de mayor edad, con una duración mayor de la DM2 y mayor consumo de medicación CV. Tras una mediana de seguimiento de 2,6 años la incidencia del evento CV combinado fue significativamente inferior en el grupo de finerenona en comparación con el grupo placebo (367 (13%) frente a 420 (14,8%) respectivamente, tasa de incidencia por 100 pacientes-año 5,11 y 5,92 respectivamente, HR 0,86; IC 95%: 0,75-0,99; p = 0,034). También se analizaron de forma individualizada los componentes del objetivo primario compuesto. Se observó reducción en la mayoría de ellos sin alcanzar la significación estadística. La incidencia de muerte CV fue inferior en el grupo de finerenona (4,5% frente al 5,3%, HR 0,86; IC 95%: 0,68-1,08), también la incidencia de IAM no fatal (2,5% frente al 3,1%, HR 0,80; IC 95%: 0,58-1,09), y de hospitalizaciones por IC (4,9% frente al 5,7%, HR 0,86; IC 95%: 0,68-1,08). Sin embargo se apreció un ligero incremento en el ictus no fatal (3,2% frente al 3,1%, HR 1,03; IC 95%: 0,76-1,38). El efecto beneficioso de la finerenona en la reducción de la incidencia del objetivo CV combinado no se modificó según tuvieran o no los pacientes ECV previa (valor de P para interacción 0,85), y este efecto fue consistente en los distintos subgrupos.
En cuanto a los resultados de seguridad la incidencia de eventos adversos fue algo mayor en el grupo tratado con finerenona, tanto en los pacientes con ECV previa como en los que no la tenían. La incidencia de hiperpotasemia fue mayor en el grupo tratado con finerenona en los pacientes con ECV previa (18,3% frente al 8,5%) y sin ECV previa (18,2% frente al 9,5%). Sin embargo, fueron pocos los pacientes tratados con finerona que requirieran hospitalización (1,5% con ECV y 1,4% sin ECV) o suspensión del tratamiento por hiperpotasemia (2,3% con ECV y 2,2% sin ECV).
El presente estudio demuestra que la finerenona tiene efectos beneficiosos sobre los eventos CV y que dicho beneficio es independiente de la presencia de ECV previa, por lo tanto, este fármaco podría utilizarse en prevención primaria y secundaria en pacientes con ERC y DM2. Los autores inciden en que se observó una reducción en cada uno de los componentes individuales del objetivo combinado, salvo en el ictus, y que esto pudo deberse al modesto efecto sobre la presión arterial (PA) que tiene el fármaco comparado con otros ARM. Este modesto efecto sobre la PA podría sugerir un efecto no hemodinámico en el mecanismo de acción de la finerenona, probablemente mediado por la reducción de la inflamación y la fibrosis miocárdica, vascular y renal además de la mejoría de la disfunción endotelial.
Este es el primer estudio que demuestra que la finerenona reduce el riesgo de ECV en la población con ERC, habiéndose excluido los pacientes con IC-FEr sintomática. Sin duda estos hallazgos suponen un importante avance en el tratamiento de este tipo de pacientes. Será muy interesante ver los resultados que se obtienen con este nuevo ARM en pacientes con IC en futuros estudios (algunos de los cuales ya están en marcha3) y si este fármaco ocupará el lugar de los ARM que hemos utilizado hasta la fecha (espironolactona y eplerenona).
Referencia
Finerenone and Cardiovascular Outcomes in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes
- Gerasimos Filippatos , Stefan D. Anker , Rajiv Agarwal , Bertram Pitt , Luis M. Ruilope , Peter Rossing , Peter Kolkhof , Patrick Schloemer , Ingo Tornus , Amer Joseph , and George L. Bakris on behalf of the FIDELIO-DKD Investigators.
- doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051898.
Bibliografía
- Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope L, Rossing P, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Joseph A et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2025845.
- Filippatos G, Anker SD, Bohm M, Gheorghiade M, Kober L, Krum H, Maggioni AP, Ponikowski P, Voors AA, Zannad F et al. A randomized controlled study of finerenone vs. eplerenone in patients with worsening chronic heart failure and diabetes mellitus and/or chronic kidney disease. Eur Heart J. 2016;37:2105–2114. doi: 10.1093/eurheartj/ehw132
- Study to Evaluate the Efficacy (Effect on Disease) and Safety of Finerenone on Morbidity (Events Indicating Disease Worsening) and Mortality (Death Rate) in Participants with Heart Failure and Left Ventricular Ejection Fraction (Proportion of Blood Expelled per Heart Stroke) Greater or Equal to 40% (FINEARTS-HF); 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04435626 (4 September 2020).
