Estudio publicado en ESC Heart Failure que analiza la combinación de ivabradina y sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida.
Se trata de un estudio relevante porque la interacción entre estos fármacos todavía no se ha aclarado, ya que no se disponía de sacubitrilo/valsartán (S/V) cuando se realizó el ensayo SHIFT, y la tasa de prescripción de ivabradina en el estudio PARADIGM-HF fue solo del 2%. En este trabajo, realizado en Taiwán, sobre una base de datos multicéntrica de insuficiencia cardiaca, se clasificaron a 464 pacientes (edad 59,0 ± 14,9 años, 75,6% hombres; seguimiento medio de 27,4 ± 10,9 meses) con insuficiencia cardiaca (IC) y fracción de eyección reducida (FEVI 28,7 ± 8,3%), ICFEr, en tres grupos:
- Grupo 1 o simultáneo (154 pacientes): prescripción simultánea (o dentro de las primeras 6 semanas) de ivabradina y S/V.
- Grupo 2A-grupo secuencial (203 pacientes): primero ivabradina y 6 semanas después se inicia S/V.
- Grupo 2B-grupo secuencial (107 pacientes): primero S/V y tras 6 semanas, se continua con ivabradina.
Las dosis iniciales de S/V e ivabradina fueron 116,6 ± 58,3 mg frente a 115,0 ± 56,6 mg (p = 0,820) y 8,7 ± 2,6 mg frente a 8,7 ± 2,8 mg (p = 0,890) entre los pacientes del grupo 1 y 2, respectivamente. Al final del seguimiento, las dosis diarias de S/V e ivabradina fueron 176,8 ± 89,4 mg frente a 190,1 ± 100,7 mg (p = 0,185) y 9,4 ± 2,4 mg frente a 9,0 ± 2,7 mg (p = 0,103) entre los pacientes del grupo 1 y 2, respectivamente.
Los principales resultados fueron:
- Reducción significativa de muerte cardiovascular y/o rehospitalizaciones no planificadas por IC (28,6% frente al 44,8%; p = 0,01), así como mejoría de la FEVI en los pacientes del grupo 1 o simultáneo en comparación con los del grupo secuencial (∆FEVI 12,8 ± 12,9% frente a 9,3 ± 12,6%; p = 0,007).
- Comparando los 2 grupos secuenciales:
- El grupo 2A (primero ivabradina) disminuyó la frecuencia cardiaca (FC) y aumentó la presión arterial sistólica (PAS) en comparación con el grupo 2B (primero S/V) (∆FC -9,1 ± 12,9 lpm frente a 2,6 ± 16,0 lpm; p < 0,001; ∆PAS 4,6 ± 16,5 mmHg frente a -4,8 ± 17,2 mmHg; p < 0,001).
- El grupo 2B (primero S/V) mostró un mayor grado de mejora de FEVI (∆FEVI 3,6 ± 7,8% frente a 0,7 ± 7,7%; p = 0,002) que el tratamiento con ivabradina.
- Al final del seguimiento, la PAS, la FEVI y el volumen ventricular izquierdo fueron comparables entre los dos subgrupos secuenciales.
- Las incidencias de muerte cardiovascular y/o primera rehospitalización no planificada por IC fueron similares entre ambos grupos secuenciales (2A y 2B).
Los autores concluyen que el tratamiento simultáneo, en lugar de secuencial, con S/V e ivabradina es la mejor estrategia para reducir los eventos adversos y lograr la remodelación inversa del ventrículo izquierdo en pacientes con ICFEr. El tratamiento con ivabradina tuvo un beneficio más significativo en la mejora de la estabilidad hemodinámica, mientras que el tratamiento con S/V mostró un efecto más significativo en la mejora de FEVI.
Comentario
La IC está siendo una de las entidades estrella en los últimos años, y sin duda lo merece, ya que por todos es conocido los recursos sanitarios y económicos que envuelve. Las novedades en cuanto al tratamiento están a la orden del día, y la presencia de nuevos medicamentos tras muchas décadas está provocando que el interés por todo lo relacionado con la IC esté creciendo. Indudablemente la presencia de sacubitrilo/valsartán, un inhibidor del receptor de angiotensina/neprilisina (ARNI), ha significado un aldabonazo considerable, y su presencia en las últimas guías lo confirma. El S/V se recomienda para sustituir a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) en pacientes ambulatorios con ICFEr que siguen siendo sintomáticos a pesar del tratamiento óptimo, mientras que la ivabradina debe considerarse en pacientes sintomáticos con FEVI ≤ 35%, en ritmo sinusal y con frecuencia cardiaca ≥ 70 lpm a pesar del tratamiento óptimo con un betabloqueante, un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un antagonista de los receptores para mineralocorticoides (ARM). Hoy en día la gran mayoría de algoritmos incluyen una combinación de medicamentos para la mejora sintomática y de pronóstico de estos pacientes, incluso se ha postulado el nombre de los “cuatro fantásticos” (ARNI, betabloqueantes, ARM e inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 [SGLT2]), a estos fármacos ante los marcados beneficios en pacientes ICFEr, con reducción de la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones por todas las causas y por IC.
Este trabajo taiwanés es importante porque hasta la fecha contamos con pocos datos sobre la interacción entre S/V e ivabradina en pacientes con IC, a sabiendas de los sustanciales y beneficiosos efectos que conlleva su empleo. Son dos medicamentos diferentes, con mecanismos de acción distintos, que han demostrado por separado sus efectos beneficiosos en pacientes con IC. Así, en el PARADIGM-HF, S/V fue superior a enalapril en la reducción del riesgo de muerte y hospitalización por IC, mientras que según los datos del estudio SHIFT, la ivabradina redujo significativamente la morbimortalidad en pacientes con ICFEr, ritmo sinusal y frecuencia cardiaca ≥ 70 lpm, con reducción de volúmenes ventriculares, aumentando la FEVI, mejorando la calidad de vida medida mediante el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire y reduciendo en un 26% los ingresos por IC.
El tratamiento con S/V en pacientes con ICFEr produce una reducción en los niveles de NT-proBNP con la consiguiente mejoría en parámetros de remodelado cardiaco (PROVE-HF). Hay datos que apoyan al empleo precoz de S/V desde la planta de hospitalización, no siendo necesario esperar su inicio de forma ambulatoria (PIONEER-HF). Un subanálisis del PARADIGM-HF mostró un evidente efecto positivo de S/V sobre la clase funcional y calidad de vida de estos pacientes. Por su parte, el efecto de la ivabradina sobre la reducción de la frecuencia cardiaca es muy importante en la fisiopatología de la IC, ayudando a mejorar el pronóstico de los pacientes con ICFEr. El estudio PRIME-HF demostró que el empleo de ivabradina era seguro en pacientes con FEVI ≤ 35% y FC ≥ 70 lpm a pesar de ßbloqueo optimizado antes del alta. Así pues, diferentes ensayos han apoyado el empleo de ivabradina en pacientes con ICFEr, con significativa mejoría en los síntomas, reducción de hospitalizaciones y mortalidad por IC.
En el estudio actual, los pacientes que recibieron simultánea y precozmente S/V e ivabradina tuvieron significativamente menos muertes cardiovasculares y/o eventos de rehospitalización por IC durante el seguimiento, en comparación con aquellos que recibieron estos dos medicamentos de forma secuencial. Cabe señalar que cuando se inició el segundo medicamento en el grupo secuencial, estos riesgos fueron comparables a los del grupo simultáneo. Se demuestra un importante efecto de remodelación del ventrículo izquierdo, pero el grado de remodelación fue significativamente mayor en el tratamiento simultáneo que en el secuencial, que apoya al empleo temprano y conjunto de estos fármacos para la recuperación funcional del ventrículo izquierdo.
La hipotensión se considera como un factor de mal pronóstico y una barrera para la iniciación y ajuste de los tratamientos en pacientes con ICFEr y, en ocasiones, este es un problema para iniciar o alcanzar dosis más elevadas de S/V. En este estudio, en los pacientes tratados inicialmente con ivabradina se apreció un aumento de 5 mmHg en la presión sanguínea sistólica que podría ayudar a la iniciación y posterior titulación del S/V. Incluso en los pacientes tratados primero con S/V, se observó un aumento de titulación después de añadir ivabradina sin un cambio significativo en la presión arterial sistólica, destacando la estabilidad hemodinámica del tratamiento con ivabradina.
En conclusión, las recomendaciones actuales resaltan que los pacientes con ICFEr deben ser tratados precozmente con una combinación de cuatro fármacos (ARNI, betabloqueante, ARM e iSGLT2), y este trabajo demuestra que el efecto sinérgico de ivabradina y S/V debe ser tomado en cuenta en pacientes ICFEr y su iniciación simultánea precoz puede ser la mejor estrategia para reducir futuros resultados adversos, con una evidente mejora de la FEVI, de la estabilidad hemodinámica, del remodelado ventricular izquierdo y una disminución más controlada de la frecuencia cardiaca.
Referencia
- Ying-Hsiang Lee, Po-Lin Lin, Wei-Ru Chiou, et al.
- ESC Heart Failure (2021). First published: 06 January 2021. doi.org/10.1002/ehf2.13182
