La obesidad es uno de los principales problemas de salud pública en el siglo XXI. Tiene una clara asociación con la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y las enfermedades cardiovasculares (CV), conllevando una reducción en la esperanza de vida. Pese a su importancia, ha habido escasos avances terapéuticos en el manejo de la obesidad a lo largo de los últimos años.
La semaglutida es un análogo del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), aprobado para el tratamiento de la DM2. Además de tener un potente efecto hipoglucemiante, ha demostrado reducir eventos CV en pacientes con DM2 de alto RCV, y tener otra serie de efectos beneficiosos, entre los que destaca la pérdida de peso. La pérdida de peso con semaglutida en el programa de investigación SUSTAIN en DM2 alcanzó hasta 7 kg en los estudios de mayor seguimiento con la dosis de 1 mg/semana, pero estudios fase II realizados en sujetos con obesidad mostraron una mayor potencia en reducción de peso con buena tolerancia clínica utilizando dosis más elevadas.
El estudio STEP 1 fue un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, realizado en 121 centros de 16 países. Incluyó a 1.961 sujetos con obesidad (índice de masa corporal [IMC] ≥ 30 o IMC ≥ 27) con algún factor de riesgo asociado, pero sin DM2. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 a recibir semaglutida 2,4 mg/semana o placebo, añadido a recomendaciones saludables sobre dieta y ejercicio en ambos grupos. Los objetivos primarios del estudio fueron el cambio porcentual de peso corporal a las 68 semanas, y el porcentaje de sujetos que en ese tiempo redujeron su peso corporal al menos un 5%. El estudio fue financiado por Novo Nordisk.
La edad media de los pacientes incluidos fue de 46 años y el 76% fueron mujeres. El IMC medio basal fue de 37,9 y un 44% de los pacientes tenían prediabetes. La reducción porcentual de peso fue de −14,9% con semaglutida frente a −2,4% con placebo (diferencia de −12,4%; p < 0,001). Más pacientes con semaglutida redujeron al menos un 5% su peso corporal (86,4% frente al 31,5%; p < 0,001), destacando que la mitad de los pacientes tratados con semaglutida alcanzaron un 15% o más de reducción de peso a las 68 semanas, frente a únicamente un 5% con placebo (p < 0,001). De forma secundaria, se observaron otros beneficios con semaglutida en reducción de presión arterial, glucemia basal, perfil lipídico o mejora de forma física. En un análisis exploratorio, el 84% de los pacientes con prediabetes pasó a normoglucemia (frente al 48% del grupo placebo).
El tratamiento con semaglutida fue seguro, aunque los eventos adversos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) fueron más frecuentes con semaglutida (74% frente al 48%). Estos eventos adversos fueron de intensidad leve o moderada en la gran mayoría de pacientes. Hubo 3 casos de pancreatitis aguda con semaglutida (0,2%), de intensidad leve, y una mayor incidencia de colelitiasis (1,8% frente al 0,6%).
Los autores concluyeron que en adultos sin DM2 con obesidad o sobrepeso, el tratamiento semanal con semaglutida de administración subcutánea junto a intervención en hábitos de vida, se asoció con una pérdida de peso sostenida en el tiempo y clínicamente relevante (ClinicalTrials.gov, NCT03548935).
Comentario
La obesidad es un importante problema de salud pública. Pese a que el tratamiento ideal es su prevención, una vez establecida existen pocos tratamientos farmacológicos que hayan demostrado eficacia y seguridad. La semaglutida es un fármaco hipoglucemiante con conocida eficacia para el control metabólico y la reducción de eventos CV en pacientes con DM2. Probablemente sea el análogo de GLP-1 con mayor eficacia para la pérdida de peso y además su administración semanal lo hacía una opción muy interesante como tratamiento de la obesidad, como se ha visto en STEP 1. Hay algunos aspectos de interés a destacar en el estudio:
- La reducción de peso se observó de forma precoz a las 4 semanas, alcanzando un nadir a las 60 semanas de seguimiento, que se sostiene en el tiempo. Los resultados fueron muy positivos, mostrando un potente efecto en pérdida de peso. El cambio en peso corporal a las 68 semanas con semaglutida fue de −15,3 kg.
- En el estudio únicamente una minoría de los pacientes incluidos tenían antecedentes de enfermedad CV (2%), con lo que su aplicabilidad a pacientes con enfermedad CV establecida es desconocida. En la actualidad, un ensayo clínico fase III está evaluando la eficacia de semaglutida 2,4 mg/semana frente a placebo en la reducción de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con IMC ≥ 27 y enfermedad CV establecida pero sin DM2 (NCT03574597). Otro ensayo clínico por ejemplo está valorando la eficacia de este fármaco en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con función sistólica conservada. Los análogos de GLP-1 tienen efectos positivos adicionales a la pérdida de peso, tanto a nivel metabólico como cardiovascular, mejorando el perfil lipídico, disminuyendo la presión arterial, aumentando la natriuresis y teniendo una serie de efectos pleiotrópicos y antiinflamatorios que sitúan a la semaglutida como un prometedor fármaco para reducir eventos CV más allá de la DM2.
- La dosis empleada fue más elevada que la dosis aprobada para su indicación en DM2. Es importante recordar que la dosis de inicio fue de 0,25 mg a la semana, con aumento gradual (0,5-1-1,7 mg) cada 4 semanas, hasta alcanzar la dosis objetivo. Si el fármaco logra la indicación para el tratamiento de la obesidad es importante mantener este esquema de titulación en práctica clínica. Aunque el fármaco fue seguro, incluso con esta cuidadosa titulación un 75% de los pacientes tuvieron síntomas gastrointestinales, siendo las náuseas el efecto secundario más frecuente, aunque hay que destacar que solo en un 7% llevaron a discontinuar el fármaco.
- El alto coste del fármaco puede ser una limitación para su uso generalizado en práctica clínica con esta indicación.
En conclusión, los resultados de STEP 1 apoyan el uso de semaglutida como un fármaco potente y seguro para el tratamiento farmacológico de la obesidad, en combinación con una intervención en dieta y ejercicio.
Referencia
Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity
- Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, Lingvay I, McGowan BM, Rosenstock J, Tran MTD, Wadden TA, Wharton S, Yokote K, Zeuthen N, Kushner RF; for the STEP 1 Study Group.
- N Engl J Med 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2032183.
